harmjsmit

Zenuwen en wondgenezing

14 April 2016 harmjsmit Comment

Tijdens de Buurtzorg training werd gevraagd naar de relatie tussen wondgenezing en innervatie.

Uiteraard kom ik daar graag op terug.

Het is een hele goede vraag die voor velen een heel nieuw gebied in de wondgenezing blootlegt.

Het lijkt erop dat angiopathie leidt tot neuropathie. En we weten dat zenuwen en neuropathie een rol hebben in het ontstaan van wonden. (zie onder)

Maar de rol bij de genezing van wonden is minder bekend. Het verhaal begint bij de amfibie. Bij amfibieën is volledige regeneratie mogelijk. Maar alleen met goede innervatie. Zonder zenuwen en geen nieuwe ledematen.¹

Foetaal weefsel kan ook goed regenereren. Bij ongeboren lammetjes is een normaal wondje na enkele dagen al 14% kleiner. Als je bij een ongeboren lammetjes de zenuwen doorsnijdt is de wond in dezelfde tijd dan juist 60% groter geworden. Ergens is dit wel logisch omdat je voor wondcontractie spiercellen (myofibroblasten) gebruikt en spiercellen worden nu eenmaal vaak aangestuurd door zenuwen.²

Het zijn echter niet alleen de myofibroblasten die niet goed functioneren als een (gevoels)zenuw niet functioneert. De regulatie van celdeling en celdood wordt voor een deel ook door zenuwen uitgevoerd. Bij neuropathie kan teveel granulatie weefsel ontstaat wat leidt tot een vergrote wond en een groter litteken.

Het gaat nog verder, zoals bekend regenereren nagels en vingertopjes wel, ook bij mensen. Dwz afhankelijk van je leeftijd en hoeveel weefsel er weg is. Bij muizen is ontdekt dat dat gebeurt omdat er een blastema wordt gevormd, een soort groeikern van mesenchym cellen.⁴ Deze groeikern komt heel veel voor in de natuur, zowel bij planten als dieren.

Deze blastema groeit alleen maar als hij voorzien is van zenuwen, als dat niet lukt zal de nagel niet regenereren bij de muis en mogelijk ook bij de mens, maar daar kon ik geen verslag van vinden.⁵Wel dit plaatje.

In de diabetische huid zijn de zenuwen soms ook beschadigd, dit is een van de redenen waarom “diabetische” wondgenezing minder goed verloopt⁶Zo’n huid is vaak droog en schilferig en re-epithelialiseerd sub-optimaal.

Een ander gevolg is het niet of minder optreden van vasodilatatie.

Bij een bepaalde groep patiënten is het heel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing. Alle onderzoeken kwamen op gang toen zag dat dwarslaesiepatiënten veel slechtere wondgenezing hadden “voorbij” de laesie in het ruggenmerg.⁷

Bij deze groep patiënten werd dus snel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing.

Al met al lijkt het zo te zijn dat de zogenaamde C-zenuwvezels (waarmee ook pijnprikkels worden getransporteerd) belangrijk te zijn voor een goed verloop van de wondgenezing. Ze spelen een rol in de directe aansturing van cellen maar zijn ook organisatorisch belangrijk omdat de neuromediatoren een aantal rollen in de regeneratie van weefsel spelen. Ook hebben de zenuwvezels een effect op proliferatie van bijvoorbeeld myofibroblasten.⁸

Bij zenuwdegeneratie ontstaan dus grotere littekens, wordt meer granulatie weefsel aangemaakt, ontstaat vertraagde re-epithelialisatie, verminderde contractie, minder vasodilatatie en langzamere proliferatie. Dat los je niet op met een verband. Het goede nieuws is dat de aanmaak van dit type zenuwweefsel mogelijk met behulp van geneesmiddelen en elektriciteit gestimuleerd kan worden.⁹

Dus ja, de innervatie van het wondbed heeft invloed op de wondgenezing. Meer dan je zou denken.

s je een opmerking hebt hoor ik het graag, dan kan ik weer wat leren.
Als je een vraag hebt hoor ik het graag, kan ik weer wat uitzoeken.
Als je het oneens bent kunnen we discussieren, komen we allebei verder.

#proudtobeabiologist

referenties:

Cannata, S. M., Bagni, C., Bernardini, S., Christen, B. & Filoni, S. Nerve-independence of limb regeneration in larval Xenopus laevis is correlated to the level of fgf-2 mRNA expression in limb tissues. Dev. Biol. 231, 436–446 (2001).
Stelnicki, E. J. et al. Nerve dependency in scarless fetal wound healing. Plast. Reconstr. Surg. 105, 140–7 (2000).
Smith, P. G. & Liu, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats: Effects on cell proliferation and apoptosis. Cell Tissue Res. 307, 281–291 (2002).
Neufeld, D. A. Partial blastema formation after amputation in adult mice. J. Exp. Zool. 212, 31–36 (1980).
Takeo, M. et al. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature 499, 228–232 (2013).
Spenny, M. L. et al. Neutral endopeptidase inhibition in diabetic wound repair. Wound Repair Regen. 10, 295–301 (2002).
Basson, M. D. & Burney, R. E. Defective wound healing in patients with paraplegia and quadriplegia. Surg. Gynecol. Obstet. 155, 9–12 (1982).
Ashrafi, M., Baguneid, M. & Bayat, A. The Role of Neuromediators and Innervation in Cutaneous Wound Healing. Acta Derm. Venereol. (2014). doi:10.2340/00015555-2321
Kao, C. H. et al. High-frequency electrical stimulation can be a complementary therapy to promote nerve regeneration in diabetic rats. PLoS One 8, (2013).

Level 1, Level 2

Sponzen en wondgenezing, 3 observaties

17 March 2016 harmjsmit Comment

Als je te maken hebt met zo iets ingewikkelds als wondgenezing kan een simpeler model organisme interessante informatie opleveren. Zeesponzen zijn zo’n model, ze hebben een hele eenvoudige structuur maar kunnen toch heel goed regenereren. Het is best leuk om daar eens naar te kijken.

Dat model levert de volgende 3 observaties over de menselijke wondgenezing op.

Te verwachten overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.
Niet direct voor de hand liggende overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.
Sommige punten zouden moeten overeenkomen maar zijn bij de mens niet bekend, dit levert aanwijzingen voor onderzoek.

Hier moet wel worden opgemerkt dat het rechtstreeks doorvertalen van fenomenen in proefdieren naar mensen niet eenvoudig is.

Een spons bestaat uit buitenlaag van pinacocytes en choanocytes die een soortgelijke functie hebben als het huid epitheel van complexere dieren. Deze buitenlaag bedekt een gelatineus lichaam waar de cellen vrijelijk in kunnen bewegen. Ook hebben ze een eenvoudig skelet, dat skelet heeft zijn naam gegeven, de spons. Sponzen hebben geen zenuwen maar reageren (bewegen) wel op hun omgeving met behulp van neurotransmitters. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sponge) voor de regeneratie van sponzen spelen eigenlijk maar 2 typen cellen een belangrijke rol, cellen die de matrix (collageen) kunnen vormen (collencytes) en een soort stamcellen die zich kunnen ontwikkelen in andere cellen (archeocytes).

Dus grofweg hebben we hier een eenvoudig organisme met een huid, een binnenkant en een eenvoudig skelet. De overeenkomsten in regeneratie tussen dit zeer eenvoudige systeem en de menselijke wondgenezing zijn toch wel opmerkelijk1,2,3,4. Dat verteld iets over de evolutionair oudere processen bij wondgenezing

Te verwachten overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.

De strategieën voor wondgenezing zijn gericht op het zo snel mogelijk sluiten van de wond. Dit is om te voorkomen dat er biofilm in de wond ontstaat.
Genotype is belangrijk, bij duidelijk genetisch verschillende sponzen verloopt de regeneratie ook anders. Het proces wordt dus voor een deel door het DNA gereguleerd.
De grootte van de wond is belangrijk, grote wonden genezen dan kleine wonden. Niet alleen absoluut maar ook relatief.
Wond diepte is van belang, als er meer soorten weefsel zijn aangedaan zoals dieper weefsel en skelet elementen genezende wonden langzamer.
De plaats van de wond is van belang. Distale wonden genezen makkelijker dan wonden op de basis van het dier. Er is een verband tussen het gemak waarmee materialen voor regeneratie kunnen worden aan en afgevoerd en de snelheid van genezing. Metabool actieve gebieden genezen sneller.
De watertemperatuur is van belang, een hogere temperatuur maakt dat het metabolisme sneller kan draaien. Als het metabolisme sneller werkt is de regeneratie ook sneller.
De beschikbaarheid van voedsel; als meer voedsel beschikbaar is zijn er ook meer nutriënten beschikbaar voor regeneratie.
Sediment is van belang, hoe viezer de omgeving hoe meer sediment in de wond kan vallen. Het opruimen van sediment uit de wond kost energie en deze energie is dan niet beschikbaar voor de regeneratie.
Historie, sponzen die eerder een wond hebben gehad zijn veel gevoeliger voor het krijgen van nieuwe wonden. Het hebben van een wond verhoogt de kans op een nieuwe wond.

Niet direct voor de hand liggende overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.

Leeftijd is belangrijk, hoe ouder het weefsel hoe moeilijker de regeneratie verloopt. Maar hele jonge sponzen hebben weer een eigen manier van regenereren.
Wond omtrek is van belangrijk, een keurige ronde wond geneest sneller dan een grillige gevormde wond. De verhouding tussen de oppervlakte en de omtrek van een wond is belangrijk.
De energiehuishouding is belangrijk, regeneratie onttrekt energie aan het organisme. Er is zelfs sprake van concurrentie tussen het regeneratieproces een andere processen in het organisme.
De grootte is van belangrijk, grote sponzen regenereren makkelijker. De reden hiervoor is heel eenvoudig, een grote spons heeft gewoon meer (metabolisme) capaciteit om wonden te laten genezen.

Sommige punten zouden moeten overeenkomen maar zijn bij de mens niet bekend, dit levert aanwijzingen voor onderzoek.

De G1-fase, het aanmaken van eiwitten, ter voorbereiding op de celdeling. Deze fase kan pas worden ingezet als daar voldoende energie voor beschikbaar is. Als er onvoldoende energie beschikbaar is kan dus de celdeling op dit punt blijven hangen. Bij sponzen tenminste.
Afstand, de ontwikkeling van cellen is dicht bij de wond (1cm) dan op een iets grotere afstand (3cm). Ook dit wordt mogelijk veroorzaakt door concurrentie om energie in de wondrand. Hoe zou dit bij de mens zijn?

Moet je nagaan! De spons is maar “een van de vele” model organismen is om naar wondgenezing te kijken.

Dit is de nederlandse versie.

#proudtobeabiologist

Referenties: de onderstaande artikelen zijn uit de losse hand geciteerd in de tekst.

Henry, L. A. & Hart, M. Regeneration from injury and resource allocation in sponges and corals – A review. Int. Rev. Hydrobiol. 90, 125–158 (2005).
Alexander, B. E. et al. Cell kinetics during regeneration in the sponge Halisarca caerulea : how local is the response to tissue damage? PeerJ 3, e820 (2015).
Wulff, J. Regeneration of sponges in ecological context: Is regeneration an integral part of life history and morphological strategies? Integr. Comp. Biol. 50, 494–505 (2010).
Hoppe, W. F. Reproductive patterns in three species of large coral reef sponges. Coral Reefs 7, 45–50 (1988).

Level 1, Level 2

3 reasons, marine sponges are interesting for wound healing.

11 March 2016 harmjsmit Comment

Looking at a simpler model of something as complex as wound healing usually provides interesting insights. Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity. The reason they are interesting are:

obvious similarities between sponge and human response to injury.
not so obvious similarities between sponge and human response to injury.
clues what to look for in human response to injury.

This tells us something about the basic events in wound healing. Translating these findings to human wound healing is tempting, but should be considered with caution.

Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity.

The sponge consists of layers of pinacocytes and choanocytes which resemble the epithelium of more complex animals. This layer covers a gel type body wherein the cells move freely. They do not have a nervous system but are nevertheless able to respond to be environment by means of neurotransmitters which guides movement. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sponge) A sponge actually has two types of cells which play a role in regeneration. Cells which provide matrix (collencytes) and cells which proliferate into other cells (archeocytes).

Structurally a sponge has a primitive version of an epidermis, a dermis and a skeleton and its regeneration system runs roughly on two types of cells. The similarities are striking¹^,²^,³^,⁴.

The obvious similarity between sponge and human response to injury.

Age matters, tissue age limits regeneration. Young tissue regenerates faster.
Genotype matters, regeneration varies among genetically distinct sponges.
Wound size matters, larger wounds heal slower than small wounds.
Wound depth matters, as more deep tissue and skeletal elements are involved wounds heal slower.
Wound location matters, distal wounds heal faster than wounds on the base of a sponge. In general, if the transport of material for regeneration is easy, wounds heal faster.
Water temperature matters, in warmer water the metabolism runs faster, and thus regeneration is faster.
Food availability, if more nutrients are available, there are also more nutrients available for regeneration.
Sedimentation matters, if more sedimentation falls into the wound, more energy is needed to remove it and this energy is not available for regeneration.
Disturbance history, previously injured sponges are more likely to be damaged.

The not so obvious similarity between sponge and human response to injury.

Post regeneration strategies are aimed at closing the “skin” as fast as possible to prevent fouling, the marine version of a biofilm.
Wound perimeter matters, a circular wound heals faster than a linear wound of the same surface area.
Energy balance is important, regeneration draws energy from the organism. Actually, there is a competition for resources between regeneration and other functions of life.
Size matters, larger sponges generate better, simply because they have a larger metabolic capacity.

Clues what to look for in human response to injury.

The G1 checkpoint; reduced growth of cells adjacent to the wound be due to cells being halted in their progression through the cell cycle as a result of insufficient energy to progress past the G1 checkpoint in eukaryotic cell division.
Distance; cell proliferation is lower at 1 cm from the wound compared to cell proliferation 3 cm from the wound.

And the sponge is only one of several model organisms for wound care.

Have fun.

#proudtobeabiologist

Refs: these articles are cited “loosely”.

Henry, L. A. & Hart, M. Regeneration from injury and resource allocation in sponges and corals – A review. Int. Rev. Hydrobiol. 90, 125–158 (2005).
Alexander, B. E. et al. Cell kinetics during regeneration in the sponge Halisarca caerulea : how local is the response to tissue damage? PeerJ 3, e820 (2015).
Wulff, J. Regeneration of sponges in ecological context: Is regeneration an integral part of life history and morphological strategies? Integr. Comp. Biol. 50, 494–505 (2010).
Hoppe, W. F. Reproductive patterns in three species of large coral reef sponges. Coral Reefs 7, 45–50 (1988).

Level 0, Level 3

Gluren bij de buren…wat kunnen we leren van andere vakgebieden.

29 February 2016 harmjsmit Comment

Voor het sluiten van een wond moet nieuw weefsel worden aangemaakt, begeleid en gevormd. Het is natuurlijk altijd leuk om eens te kijken hoe ander vakgebieden met zo’n probleem omgaan. het eerste probleem bij de aanmaak van nieuw weefsel is hoe je nu de juiste cellen in de wond krijgt. Daarvoor moeten ze naar de wond worden getransporteerd, ze moeten worden aangemaakt en/of van functie veranderen, prolifereren.

In de cardiologie kennen ze het probleem ook. Hoe vervang ik beschadigt hartweefsel. Maar de cariologen hebben een extra probleem. Je kunt niet zonder hart, je kunt wel een poosje door met een wond. Zij hebben het probleem van weefselregeneratie aangepakt met in vivo cardiale reprogrammering. Het wordt ook wel transdifferentie, of direct reprogrammeren genoemd. Het is een potentieel krachtige manier om te regenereren. Programmeerbare factoren, zoals groeifactoren worden direct op het aangedane orgaan of weefsel aangebracht om regeneratie te bewerkstelligen, in vivo. Dat zou wel wat zijn in de wondbehandeling !

Waarom kijken bij de cardiologie? Om nieuw weefsel te laten ontstaan is het ook van belang de juiste infrastructuur te krijgen om de regeneratie te ondersteunen. Doel 1 is hierbij natuurlijk de aanleg van nieuwe bloedvaatjes, neoangiogenese. Hier is waar de cardioloog om de hoek komt kijken, zijn hebben al heel lang geleden het endotheel ontdekt. Zij weten ook hoe de ontwikkeling van 1 endotheelcel tot een capillair verloopt. Dus, hoewel het gebeurt in een ander vakgebied zijn er wel lessen te leren.

Een ander, vaak over het hoofd gezien stukje infrastructuur zijn de zenuwen. Beschadigde zenuwen hebben een negatief effect op de wondgenezing, dus als er bloedvaatjes komen moeten er ook nieuwe zenuwen worden aangelegd. (en dan wordt de wond ineens weer gevoelig). Gelukkig kunnen zelfs fibroblasten theoretisch veranderen in neuronen. Dus ook hier zijn lessen te leren.

Maar zelfs als je in staat bent om de infrastructuur van wonden aan te leggen is er nog steeds een soort architect nodig. Hoe komt nu het juiste weefsel op de juiste plek terecht. Wat stuurt de architectuur van het nieuwe weefsel. Als eerste denk je dan aan andere cellen en groeifactoren. Maar er is meer, een cel heeft namelijk een afmeting, een cel neemt ruimte in en kan niet overal komen. Bovendien is het in een wond nogal druk, er zijn weinig open plekken. Dat is een eerste aanwijzing dat er meer aan de hand is. Het blijkt dat de vorm van de extracellulaire matrix niet alleen een rol speelt in het begeleiden van cellen maar de cel ook instrueert over de te spelen rol of hoe te prolifereren.

Dus in de aangrenzende vakgebieden als cardiologie en neurologie valt veel te leren over het beïnvloeden van de vorming van nieuw weefsel. Misschien zijn we met die kennis ooit instaat om de aanmaak van vaatjes en zenuwen te reguleren.

Al met al veel opwindend nieuws uit aanpalende velden in de levenswetenschappen. Let op, hier gelden wel de gebruikelijke waarschuwingen. Een hart is geen wond. Bovendien, het level 0 en 1 probleem speelt hier ook, wat je in een proefdier ontdekt kan best heel anders zijn in een echte patiënt.

Desalniettemin; blijf opletten, je weet nooit of je wat kunt leren.

Refs:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.446/abstract

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212132903.htm and its original article http://www.nature.com/articles/srep03474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699832/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613613 and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25513718

#proudtobeabiologist

Level 0, Level 3

Peeking at the neighbours… translating findings in other fields to wound care.

29 February 2016 harmjsmit Comment

To close a wound new tissue has to be formed guided and shaped. Let’s have a look at how adjacent fields of life-sciences handle the issue. One of the problems of new tissue is you need specific cell types at the wound site. This means that cells have to be transported to the wound bed, they have to multiply and/or have to change function, proliferate.

In heart regeneration they have the same issue, how to regrow damaged tissue. But cardiologists have an extra problem, we can do without a significant portion of tissue, as long as it is not heart tissue or another vital piece of human hardware! They can not wait for nature to do its thing. Therefore, they targeted this subject by means of in vivo cardiac reprogramming. This is also called transdifferentiation, or direct reprogramming. It is a potentially compelling regenerative strategy where reprogramming factors are delivered directly to the damaged organ or tissue to induce regeneration in vivo. Wouldn’t that be nice for wound care?

Why heart regeneration? To grow new tissue the body needs to develop the “tissue-infrastructure” to support regeneration, this means neoangiogenesis. That is where the cardiologists come in. They know how to get from an endothelial cell to a capillary. So even if the subject is not similar, there are things to learn.

Another, much overlooked, piece of infrastructure is innervation. Damaged nerves have a negative impact on wound healing, so new nerves also have to be formed. Luckily even skin fibroblasts theoretically can morph into neurons. So here the same applies.

But even if you are able to produce tissue infrastructure at the wound site we still need some kind of information to get the right tissue at the right place. What phenomena guide the architecture of the new tissue? The obvious targets are of course other cells and growth factors. But we tend to overlook that a cell actually has dimensions so it cannot fit in every part of the tissue. There are also not many “open spots” in a wound, it is actually quite a crowded place. This can mean not only cells and growth factors play a role. Also extracellular matrix plays a role it also determines the available space which not only guides cells in where to go, but the cell also gets information on how to change its role in the tissue.

In adjacent fields like cardiology and neurology, we may learn how to influence the formation of new tissue beyond a generic level. Some day we may be able to steer the formation of vessels and nerves.

So a lot of exiting developments in adjacent fields of life sciences. Of course the usual warning, a heart is is not a wound. Plus, even in these fields, they have the level 0 and 1 problem. What you see in a young lab animal might be a very different thing in a real patient.

Nevertheless, keep watching; you never know what you learn.

Refs:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.446/abstract

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212132903.htm and its original article http://www.nature.com/articles/srep03474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699832/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613613 and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25513718

#proudtobeabiologist

Level 4

Quorum sensing

21 January 2016 harmjsmit Comment

Why try to explain when you have this youtube video.

Level 4

Wond en wetenschap

20 January 2016 harmjsmit Comment

Dit eenvoudige overzicht van belangrijke reviews uit Cell magazine, geeft aan wat zij de belangrijke onderwerpen in de “life sciences” vinden. Het is aardig om deze indeling eens te gebruiken als een soort landkaart voor de wetenschap van de wondbehandeling. Het verbinden van wond-wetenschap met deze, blijkbaar, belangrijke wetenschappelijke gebieden is een aardige oefening.

Laten we per gebied eens kijken of er een relatie met wonden, het ontstaan of genezen daarvan is.

Veroudering (Aging); het toekomstig zwaartepunt in de wetenschap van wonden zal liggen in de veroudering. Iedereen kan zien dat de meeste “wondeigenaren” wat ouder zijn. Helaas is de precieze relatie tussen leeftijd en regeneratiesnelheid onduidelijk. Toch zal onderzoek naar de verouderende mens een sterke relatie met vertraagde wondgenezing opleveren. Zo zal bijvoorbeeld het, ook in Nederland uitgevoerde, onderzoek naar “inflammaging” en de bijbehorende wiskundige modellen gaan in de toekomst veel informatie voor wondwetenschap opleveren.

Kanker (Cancer); hoewel wetenschappelijk niet direct relevant, is kanker, als we het beschouwen als een uit de hand gelopen regeneratie misschien toch relevant. Al was het maar om de hoeveelheid tijd en geld die wordt gestoken in hetonderzoek. Juist in kankeronderzoek kunnen we veel leren van de processen die een rol spelen in weefsel regeneratie en neoangiogenese. (overigens is het duidelijk aan het worden dat het hebben van een wond een behoorlijke risicofactor is.)

Celbiologie (Cell biology); onderzoekt hoe iedere cel en groepen van cellen functioneren. Hoewel de hoofrolspelers in de genezende wond bekend zijn, weten we niet hoe ze reageren in een complexe situatie of in een stressrijke omgeving. Hier moeten we de stap van wondgenezing in een gezond jong proefdier naar een kwetsbare oudere maken. Die stap is vooralsnog nog te groot zoals blijkt uit de vele meta-analyses.

Immunologie (Immunology); hoewel ons immuunsysteem evolutionair gezien jonger is dan ons weefselherstel systeem speelt het desalniettemin een belangrijke rol in de wondgenezing. In de genezende wond zorg het immuunsysteem niet alleen voor het verwijderen van bacteriën, maar heeft het een complexe regulerende rol. Helaas is het immuunsysteem niet onfeilbaar en kan het zowel een oorzaak als een symptoom zijn van een niet genezende wond zijn.

Neurowetenschappen (Neuroscience); behalve door het waarnemen van ischemie en de waarschuwende functie van pijn vraag ik me af welke rol het neurale stelsel heeft bij de genezing van wonden. Desalniettemin weet ik zeker dat ook net neurale systeem een belangrijke rol speelt in de regulatie van wondgenezing. (zie Goethe)

Niet-coderend RNA (Noncoding RNA’s); deze tak van sport is nu niet relevant voor wondgenezing. Niet omdat het niet belangrijk is, maar omdat we deze rol pas over ongeveer 5 jaar gaan ontdekken.

Metabolisme (Metabolism) is als het ware de tegenhanger van de anatomie en beschrijft de processen van wondgenezing. Metabolisme is het sturend mechanisme van de wondgenezing. Ieder fysiologisch of anatomisch probleem zal uiteindelijk van invloed zijn op het celmetabolisme wat leidt tot een wijziging in functie, proliferatie en/of apoptose.

Transcriptie en epigenetica (Transcription and epigenetics); De genetica van wond genezing wordt al sporadisch onderzocht, al was het maar door te kijken naar het verband tussen telomeer lengte en wond incidentie bij diabeten. Hoe de genen worden afgelezen in diverse omstandigheden blijft nog gissen. Ook kijk ik uit naar de eerste artikelen die beschrijven hoe de DNA-methylering de stofwisseling in chronische wonden beïnvloedt.

Signalen (Signaling); het onderzoek naar groeifactoren en andere signalen die verband houden met het reguleren van weefsel(re)generatie zal nog wel even voortduren. Vooral de wijzigende rol van kleine moleculen in de diverse stadia van wondgenezing zal voor verassingen zorgen.

Stamcellen (Stem cells); wondgenezing en regeneratie is gebaseerd op het vormen van nieuw weefsel. Dit kan gebeuren door eenvoudige deling van epidermale cellen, door het prolifereren van cel soorten of door het aanvoeren van nieuwe (stam) cellen in het wondbed.

Ontwikkelingsbiologie (Development); dit veld zal, samen met stamcelonderzoek duidelijk maken waarom en hoe iedere specifieke cel en funtie op de juiste plaats in het nieuwe weefsel terecht komt. Deze kennis zal ons ook leren hoe en waar dit proces ontspoort bij een verstoorde wondgenezing.

Microbiologie (Microbiology); de rol van microorganismen in het lichaam wordt met de dag duidelijker maar ook ingewikkelder. En ze zijn niet allemaal slecht. Wat we leren over de bewoners van onze ingewanden zal op de wonden toegepast moeten worden. Misschien leren we ooit wel dat de snelheid van wondgenezing voor een groot deel afhankelijk is van wat er in die wond leeft. En dan blijft de vraag bestaan of die bacterien nu een oorzaak of een gevolg zijn van een vertraagde genezing, en hoe weet je wat wat is. In ieder geval zal Armand aanstaande vrijdag duidelijk maken dat het nemen van swabs geen toegevoegde waarde heeft.

Nu alle blokjes besproken zijn is het natuurlijk verleidelijk om na te gaan hoe een “blokkendoos” voor wond wetenschap eruit zou kunnen zien.

We kunnen nadenken over de volgende blokjes
Anatomie en fysiologie; medische klassiekers die nog steeds te vaak over het hoofd worden gezien in de wondgenezing. (Angiosoom!) Een onderbelicht gedeelte van de fysiologie is de medicamenteuze behandeling van wonden, al was het maar het verbeteren van de epitheelfunctie in haarvaten. (vraag maar na bij de plaatselijke cardioloog)

Systems biology; daar is geen goede Nederlandse term voor, deze integrale benadering van de levende natuur gaat door haar “wetenschappelijk slagkracht” veel opleveren, de huidige stand van de wetenschap en interesse in het vakgebied staat ons voorlopig niet toe dit in te zetten voor de wondgenezing.

Genetica; rechttoe rechtaan genetisch onderzoek heeft de wond wetenschap nog veel te bieden. Al was het maar om de genetische fatoren achter het ulcus cruris op te helderen. Het is onderzoek wat al jaren geleden uitgevoerd had moeten zijn.

Wiskundige modellen; als de hoeveelheid informatie die per keer onderzocht kan worden exponentieel toeneemt. Bijvoorbeeld door de inzet van genomics, proteomics, metabolomics en lipidomics ontsluiten zich enorme onderzoeksgebieden in zowel kwalitatieve als kwantitatieve zin. Deze informatie is alleen nog te behappen met wiskundige modellen uit het netwerk onderzoek. Als men zich realiseert dat een wond niet alleen een fysiek contact tussen verschillende weefsels is maar ook op (abstract) netwerkniveau een verbinding is kunnen we een grote sprong maken.

Al met al een leuke vingeroefening om wond wetenschap te verbinden met “mainstream” wetenschap. Hopelijk valt ook op dat we volledig voorbij gaan aan de oorzaak van de wond.

Het goede nieuws is dat de wetenschap van wondgenezing nog volop kan profiteren van de vooruitgang op andere gebieden. Het slechte nieuws is dat dat bijna niet gebeurt.

Laten we eindigen met een citaat:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einer Verbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns die Erfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchen nur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurch nicht gesagt, daß sie isoliert sein, es ist nur die Frage: wie finden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieser Begebenheiten?

Johann Wolfgang von Goethe

(Zeer vrij vertaald” alle levende zaken zijn verbonden, als je het verband niet ziet moet je nog even verder zoeken.)

#proudtobeabiologist

Level 4

Science of wound care

18 December 2015 harmjsmit Comment

This simple overview from the website of Cell magazine, is their view on important domains in life sciences. It is actually also a nice map for wound care science. Linking wound care science to these apparent important scientific fields (if not Cell would have used a different selection) makes a nice exercise.

The good news is that wound care science can make good use of the developments in insight and technology in all of these fields. The bad news is it is rarely done.

Let’s walk through each domain

Aging; the future cornerstone of wound care science is aging. Even casual observers will notice that most “wound owners” are older people. However, the influence of age on wound healing is not clear. The field of inflammaging and its mathematical modelling is really promising.

Cancer; although not interesting at first sight, but if we see cancer as regeneration gone wrong the idea changes. Cancer also provides us with processes playing a role in tissue generation.

Cell biology; it reveals the way each cell and groups of cells function and behave. Even though we know the players in the wound-healing process we do not know how they behave in a more complex wound or in a stressed environment. Here we have to find the difference in wound healing in a healthy young animal and a compromised human. Bridging that gap is still a challenge.

Immunology; our immune system is evolutionary slightly younger than tissue repair yet plays an important role in keeping us healthy by removing all that is unwanted. It’s role in wound care is not simply to remove bacteria, but actually, it has a complex regulatory role. However, it is not functioning flawlessly and, therefore, is either may be a symptom or a cause of a non-healing wound.

Neuroscience; apart from the obvious in relation to pain, I have to confess I am a bit lost, suggestions? Nevertheless, I am sure the nerve system plays a role in regulating wound healing.

Noncoding RNA’s, this field is now not relevant for wound healing. Not because it does not play a role but because it will be discovered for wound care in approx 5 years from now.

Metabolism is the counterpart of anatomy and describes the processes in wound healing. Metabolic issues are at the heart of wound healing. Any problem in anatomy or physiology will, in the end, influence cell metabolism which leads to an alteration in function, proliferation and eventually apoptosis.

Transcription and epigenetics; We are already looking into the genomics of wound healing, if only by linking telomere length to wound incidence. And epigenetic-wise I am looking forward to the first articles describing how DNA methylation alters metabolic pathways in chronic wounds.

Signaling; we have not yet seen the end of the research on growth factors and other signals regulating tissue regeneration. especially the relation between a growth factor and its role in different stages of wound healing.

Stem cells; wound healing and regeneration depends on forming new tissue. These can be formed by either simple division of epidermal cells or have to be formed by proliferating one cell-type to another or by bringing in new (stem) cells to the wound bed.

Development; this field will, together with stem cel research learn us why and how each specific cell and function ends up at the right spot in the new tissue. It may also learn us where this process can derail.

Microbiology; the role of microbes in the living body is rapidly becoming more complex. They are not all bad. Lessons from the gut are to be taken to the wound. We may one day discover that the speed of wound healing depends on what is living in your wound.

When finished I cannot help but ask myself: what would the grid for wound care science look like?

The following blocks may be interesting
Anatomy and physiology; classic medical subjects too often overlooked in wound care

Systems biology; which seems to hold more promises for wound healing

Genetics; straight hereditary research may provide some insights and help us discover more genes involved in wound healing.

Mathematical modelling; in the next decade the science of life will be overtaken by mathematical models to find correlations we would not have found otherwise.

All in all a nice exercise (that is, for me) of linking wound care to science.

Let’s end with a citation:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einerVerbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns dieErfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchenur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurchnicht gesagt, daß sie isoliert seien, es ist nur die Frage: wiefinden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieserBegebenheiten?

Johann Wolfgang von Goethe

(Very free translation: all living things are connected, if you do not see the connection between isolated facts, you may have to look harder)

Level 2

Alles wat je altijd al wilde weten over biofilms maar niet …..

2 December 2015 harmjsmit Comment

De vraag: “zit er een biofilm in deze wond?” onthult dat wondbehandelaars nog niet veel van biofilms afweten.

Alleen al het stellen van deze eenvoudige vraag maakt duidelijk dat er een kennis probleem is.

Er bestaat niet zoiets als een biofilm. Hier zijn 2 gedachten die dat kunnen verhelderen:

De meeste microben zijn in staat om biofilms te produceren
Als een biofilm de kans op overleving vergroot zullen zij er een maken, als het dat niet doet zullen zij geen biofilm maken.

Dit houdt in dat iedere denkbare combinatie van soorten microbe en de aantallen van iedere soort een invloed hebben op de biofilm.

Dit houdt op haar beurt weer in dat geen twee biofilms hetzelfde zijn, dat geen biofilm hetzelfde blijft of dat er maar één biofilm in de wond aanwezig is. Er zullen biofilms in het weefsel aanwezig zijn en biofilms die op het wondbed liggen. De hele combinatie van microben en biofilms is misschien beter te vergelijken met een stad dan met een kas. En hoe het er uiteindelijk uitziet zal meer afhangen van de grootte van de stad en de samenstelling van haar inwoners.

Gelukkig hebben ook biofilms zich te houden aan de wetten van de natuur en aan een aantal wiskundige regels, daarom is het aantal klinisch relevante biofilms waarschijnlijk niet oneindig.

Het is ook niet logisch om alle biofilms als slecht te bestempelen. Zoals we weten zijn 9 van de 10 cellen in je lichaam niet echt van jou. Zo zitten er ook biofilms in je ingewanden die noodzakelijk zijn voor het goed functioneren van je lichaam. Ze zijn zelfs zo belangrijk dat moeder natuur de appendix heeft ontworpen als een speciaal reservoir voor het het geval er iets fout gaat.

Een biofilm heeft in de wond mogelijk een functie als extracellulaire matrix. Dus mogelijk zijn niet alle biofilms slecht.

Dus is het uiteindelijk niet de vraag of er een biofilm in de wond aanwezig is. De juiste vraag is of er een (goed of slecht) klinisch relevant microbioom in de wond is.

Voor meer informatie heeft Elisabeth Bik een leuke blog over biofilms en het microbioom. Hier kun je bijvoorbeeld dit leuke voorbeeld van biofilm dynamiek vinden.

https://npjbiofilmscommunity.nature.com/users/6679-elisabeth-m-bik/posts/3967-the-biofilm-hunger-games

Level 2

Everything you always wanted to know about biofilms but …

2 December 2015 harmjsmit Comment

The question: “Is there a biofilm in the wound?” reveals it is still hard to understand biofilms for wound care professionals.

To ask this simple question is uncovering a knowledge gap.

There is no such thing as A biofilm. Her are two thoughts which may enlighten you.

most microbes are able to produce biofilms.
If a biofilm will increase their chance of survival they will produce one, if it does not they will not.

This immediately implies that every imaginable combination of species and numbers of each species will have an influence on the biofilm.

This also implies no two biofilms are the same, stay the same or that there is only one biofilm in the wound. There will be deep tissue biofilms and superficial biofilms. The whole combination of microbes and biofilms may be more comparable to a city than a glass house. Its appearance will depend on the size of the city and the number of different inhabitants and their needs.

Luckily even biofilms will have to follow some natural or mathematical rules and therefore the number of clinical relevant biofilms may be not infinite.

Not all biofilms are bad either. As we know, every nine out of ten cells in your body are not really you. There are biofilms in the intestine which are essential for a proper functioning body. They are so important the appendix functions as a special reservoir for spare biofilms in the case something goes wrong.

In the wound it is very well imaginable that a biofilm has a ECM like function. So presumably not all biofilms are bad.

So in the end, the question is not if there is a biofilm in the wound, the question is if there is a (good or bad) clinical relevant microbiome in the wound.

For more information: Elisabeth Bik has a nice blog on biofilms and the microbiome. Here you may find this nice example of biofilm dynamics.

https://npjbiofilmscommunity.nature.com/users/6679-elisabeth-m-bik/posts/3967-the-biofilm-hunger-games