Tag Archives: New frontiers

General

What is a wound?

Comment

In order to develop a better understanding of wound medicine, we may have to rethink some of the basic concepts.

Today; the wound. The main question is to make a definition of a wound that is better suited to today’s knowledge and available interventions.

A wound; definition:

Tissue damage resulting from harm due to (usually a combination of) intrinsic and extrinsic physical, chemical, and biological phenomena, breaching the skin is what we call a wound. This leads to two notions:

  1. a wound is a form of tissue damage and
  2. if and how much damage is caused by harm depends on the individual subjected to it.

So the definition of a wound as a breach in the skin is far too simplistic to cover the events. Similarly is the term injury a result and not a cause. Injury is caused by harm. If you focus on the result you will never solve the cause.

Secondly, if you realize a wound is a form of tissue damage, why not focus on tissue damage?  This might help you to treat the wound instead of the lesion. Or better to treat the patient instead of the wound.

Level 3, Level 4

‘WOUND’ – Multi-omics translational research for delayed-healing wounds

Comment

We applied for a NWO perspectief research grant in order to bring wound care to this century.

In the Netherlands over 400.000 patients suffer from delayed-healing wounds. This creates a personal, but also societal burden, of 3.2 billion Euros. This will grow due to increase of elderly individuals in the Netherlands, likewise in the rest of the world.

In 2013, the National Health Care Institute classified complex wounds as a separate condition (or self-contained process). However, wound care didn’t advance much last century. Current focus is on fighting symptoms, like pain and infections. The right challenge however is to elucidate the underlying pathology and find key parameters that make the wound refrain from healing and can function as (bio)markers to control the quality of selected care. They are a starting point for discovering new treatment modalities and the direct application of available, but not yet applied, treatment modalities.

This program breaks away from the conventional approach by combining leading scientific institutes, key clinical wound care professionals and the relevant users in one consortium. We will harness the latest developments from the fields of systems biology, metabolomics, proteomics, genomics, medical- and data analysis. This enables quick implementation and valorisation of the outcomes towards predictive analysis & diagnosis, personalised interventions and innovative tools for clinicians and patients. Such as point of care diagnostic tools and direct application of a novel wound treatment approach, like anti-biofilm or complement modulation therapies.

We identified three R&D lines:

1.Predictive personalized diagnosis; Multiplex omics- and data analysis strategies will reveal early determinators of patient’s wound healing and starting points for development of personalized treatment modalities.

2. Evaluation and quantification of treatment efficiency; Identify biomolecules through a.o. omics that predict treatment efficiency and disclose key factors for improved healing.

3. Identification, research and demonstrations of new interventions and treatments; Interplay between microbiome and immunomodulation will enable novel treatments such as anti-biofilm or anti-complement therapy.

 

Societal challenges (MU)

This program has a perfect fit with the MU ‘Health and healthcare’. It will deliver predictive tools for clinicians, to be continued in targeted personal treatments which can be either preventive, either curative or both. This enables patients to re-participate sooner, or at all, in our society. Since the consortium also consists of a large group of clinicians and users, we can guarantee a fast implementation trajectory for the tools and outcome of this program. This also makes this program an export generator; since the largest amount of e.g. diabetes patients is to be found in the Americas.

Initiators

  • University of Amsterdam (UvA), Swammerdam Institute for Life Sciences – main applicant
  • ErasmusMC, Research Unit Plastic Surgery
  • University of Twente, Medical Cell Biophysics
  • Amsterdam UMC, Plastic Surgery
  • TUDelft, Chemical engineering

OTHER INSTITUTES and USERS  

  • MeanderMC, Surgery
  • IsalaMC, Surgery
  • IkaziaMC, Surgery
  • AlrijneMC, Wound centre
  • Assocation of Dutch Burns Centres
  • MST, Surgery
  • Davinci clinics
  • TNO
  • Dutch Optics Centre

COMPANIES:

  • BioMedServ BV
  • ICap BV
  • VyCAP BV
  • Biocrates Life Sciences AG
  • CZ
  • Zilveren Kruis
  • Menzis
  • VGZ

Key Enabling Technologies (KET)

The KET’s this program addresses are 1) BioTechnology 2) Quantum- and Nanotechnology and 3) Photonics, both with strong links to 4) ICT. For BioTechnology, the chemistry of (complex) wound care is on large parts terra incognita. The program is an example of an integral system biological approach for health where we explicitly use the ‘Omics’ part.

Digital technologies will enable us to harvest, classify and interpret the data from analysis and for diagnosis, as well as for further development of tools and products. Enriched with quantum- and nanotechnologies, one of the proposed outcomes will be an analytic technique for rapid medical analysis of small blood, fluid and tissue samples.

For Photonics, the program will deliver techniques to perform diagnosis with non-invasive photonic hand held devices and advanced image capturing techniques for early diagnostics, such as novel light therapies for wound treatment with a digital therapy assistant.

Public meeting:  

A public meeting will be held on November 18, at the UV

A. Please contact us for more information.

Contact information:  

Drs. Harm Jaap Smit,  nlhjs@biomedserv.com,  +31 6 45444310

(Prof. dr. A.K. (Age) Smilde, A.K.Smilde@uva.nl, 0205255062)

Level 0, Level 1, Level 2, Level 3, Level 4

The Harm Scale

Comment

Caroline Fife suggested I should publish a simple scale for tissue damage and call it the “Harm Scale”.

Here it is.

Analysing wounds requires to have a look at it at five levels, from the molecule up to the social environment of the patient. To understand events in wounded cells and tissue, it is important to realise that cells and tissues have a range of states related to damage. The linguistic problem is that damage is considered as, well, damage but in reality, cell and tissue damage ranges from no damage to death. Therefore, perhaps, we may refer to the scale as loss of homeostasis. Here the normal state means there is no loss of homeostasis, and the dead state means there is a maximum loss of homeostasis. This also makes sense because the body considers homeostasis the optimum and any loss of homeostasis will evoke a reaction. But the easiest option is, as Caroline pointed out, to use the word harm, which can be seen as a measure of loss of homeostasis.

What is harm?

Harm stands for how much problems a cell or a tissue has in its normal function.

Logically a cell or tissue can be in six states of harm:

  1. Normal,
  2. Adapted,
  3. Stressed,
  4. Injured,
  5. Damaged,
  6. Dead.

 

Normal is the normal state, where the cell or a tissue is well adapted to the circumstances and it is able to fulfil its required role. Here, the cell and tissue are in a state homoeostasis.

Adapted, if there are changes in the environment, cells or tissue adapt by changing its anatomy, physiology or behaviour. Adaptation causes cells and tissues to communicate their changed state with their environment, and the body detects those signals (Pakos‐Zebrucka et al. 2016; Erguler, Pieri, and Deltas 2013)

Stressed, when the changes lead to problems in the cells or tissue’s anatomy, physiology or behaviour becomes stressed. Here it is no longer able to fulfil all its activities normally. Stressed cells and tissues start sending out distress signals like reactive oxygen species, HIF-1a and other signals (Andreeva et al. 2015; Bohovych and Khalimonchuk 2016). These signals are not only detected by the body but some signals can also be detected in laboratory analysis (Görlach et al. 2015; Pichu et al. 2018).

Injured, if the changes have led to small-scale damage, like a leaking cell membrane or tissue damage, problems can begin to arise. Leaking for instance ATP and calcium through membranes and other forms of damage (DAMPS) are interpreted as unwelcome events (Horn and Jaiswal 2018; Tang and Marshall 2017). This implies that the signals resulting from cell and/or tissue injury may already elicit an inflammatory response (Jagannathan and Tucker-Kellogg 2016; Rathinam and Chan 2018). Often injury may be repaired, allowing for full regeneration.

Damaged, if the resultant harm has led to irreversible, yet non-lethal, damage, there are inevitable consequences. For example, loss of a limb, may not kill you, but it will reduce your functionality. The body will detect damage and respond. It might do so by apoptosis, the controlled killing of damaged cells (Karch and Molkentin 2015). IApart from liver or skin tissue, full regeneration of damage is not an option. Here the negative consequence of fibrotic repair can take place (Whyte, Smith, and Helms 2012; Greaves et al. 2013; Nyström and Bruckner-Tuderman 2018).

Dead, a dead cell is, well … dead. If a dead cell or tissue is not cleaned up properly, but is destructed instead, it’s organelles and DNA function as a danger signal, the so-called DAMP’s (danger associated molecular patterns) invoking inflammation and other tissue repair or regeneration processes (Pandolfi et al. 2016; Maslanik et al. 2013).

The Harm Scale has dimensions of level, size and time. A single cell moving up the Harm Scale, does not imply that the tissue containing that cell is also adapted, injured or damaged. The tissue it is in,  might very well be in perfect homeostasis. However, if more cells in the tissue start to get damaged or die, in time the tissue itself may start moving on the Harm Scale. And similarly, if a tissue is moving up the Harm Scale does not mean your body or parts of it are damaged.

Nevertheless, an inflammatory response is always imminent, inflammation is good but at the price of remaining scars, even at the molecular level (Fulop et al. 2018). Chronic inflammation is a source for age-related disease. (Franceschi et al. 2018)

So, even if harm doesn’t necessarily lead to direct damage, even little harm may cause problems over time in the li=ong run (Ashcroft, Mills, and Ashworth 2002).

 

Why is this important?

The body detects and responds to any deviation from homeostasis and will react to regain homeostasis. If the reaction is insufficient, the tissue damage will increase in size and magnitude and cause serious problems for the patient.

If you consider most non-traumatic wounds result from an underlying condition, the Harm Scale begins to make sense. It draws attention to the pre-clinical events which impact the clinical events to follow. If the harm is not handled properly, you are setting up your topical treatment for failure.

Flatly, if you fail to recognise the obstructed vessel, your dressing is not going to do much.

Even stressed cells may already have an impaired ability to handle harm, this condition may worsen if the harm moves up the scale. If the surrounding cells or tissues are in a grave state, the situation can spiral out of control, like in the case of skin failure at the end of life (Levine 2016).

Recognising the existence of harmed tissue highlights how a patient, who does not yet have a wound, might still suffer enough from harm to develop a wound in the near future. Or even worse, a closed wound does not mean there is no tissue damage, setting the stage for recurrence.

Neglecting the level of harm in tissue, can cause to you take action which may result in an avoidable lesion. (Black et al. 2011)

The Harm Scale also points out that, not only the tissue in the wound but also the cells and tissue surrounding the wound may be harmed, impairing the ability to repair or regenerate tissue. In general, it will be safe to say that processes, like proliferation, will take place outside the wound, even perhaps outside of the inflamed zone (Park et al. 2017). This means that the quality of the surrounding tissue plays an important role in the wound healing process.

Figure 1 Schematic representation of harm in and outside the wound.

In this paper we treat the Harm Scale at level 2 of the Five Level Model for Wound Analysis and Treatment. The five level model is a system to describe factors influencing the cause and resolution of wounds at a normal (0), general (1), local (2), systemic (3) and cellular-molecular (4) level. The levels represent a connection between where problems occur and common clinical and scientific practice. (Smit 2018)

Level 2 is local, the level of the wound. However, the Harm Scale also exists at other levels, examples are:

  • Level 1; inflammaging (Chen et al. 2014),
  • Level 3; organ-system damage (San Miguel-Ruiz and García-Arrarás 2007) and
  • Level 4; (epigenetic) DNA damage (Nanduri, Semenza, and Prabhakar 2017; Jasiulionis 2018).

Using the Harm Scale at all 5 levels opens up the possibility of making use of preventive and curative toolkits used in other types of tissue damage like renal, brain or heart damage. It also allows us to make use of the insights from inflammation research, like inflammaging (Castellani et al. 2016).

 

How the Harm Scale can help.

In today’s wound care we only casually touch on the subject of tissue damage, because the most used solution for a wound is a dressing. The Harm Scale may help us in evaluating tissue in, under and around wounds.

Having some kind of definition of harm will improve communication on the complexities of the state tissues and cells are in. Acquiring a better understanding of the level of harm in tissue allows us for assessment and modalities to maintain homeostasis.

It may be helpful to notice that, though adapted, stressed, injured and damaged cells signal their harm state to their environment, the body can under- or over-react. If the patient is compromised these early signals may be missed, masking what is really happening. On the other hand, if injured, damaged and dead cells invoke a dramatic response, this in itself, may spiral out of control in a compromised patient.

The Harm Scale is also helpful in determining where to inject growth factors, miRNA’s and other interventions. Zones in which cells are barely surviving maybe not the best place for your intervention. You have to locate the proper location in, around and under the wound for a (maximal) effect (Berlanga et al. 2013).

Perhaps, if we start diagnosing and treating issues which reduce the body’s ability to repair or regenerate tissue, we might find better ways to predict and/or prevent wounds. A Harm Scale type assessment can be a useful addition to the toolbox.

And in the process, we will learn how to achieve much better results from our current treatment modalities.

© Harm Smit (2018)

Ps. It is really weird, writing a text like this when your name is … Harm.

 

References

Andreeva, Elena R., Margarita V. Lobanova, Olga O. Udartseva, and Ludmila B. Buravkova. 2015. “Response of Adipose Tissue-Derived Stromal Cells in Tissue-Related O2 Microenvironment to Short-Term Hypoxic Stress.” Cells Tissues Organs 200 (5): 307–15. https://doi.org/10.1159/000438921.

Ashcroft, Gillian S, Stuart J Mills, and Jason J Ashworth. 2002. “Ageing and Wound Healing.” Biogerontology 3 (6): 337–45. https://doi.org/5100237 [pii].

Berlanga, Jorge, D V M Ms, José I Fernández, Ernesto López Ms, Pedro a López, Amaurys Río, Carmen Valenzuela Ms, et al. 2013. “Heberprot-P: A Novel Product for Treating Advanced Diabetic Foot Ulcer.” Medic Review 15: 11–15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23396236

Black, Joyce M, Laura E Edsberg, Mona M Baharestani, Diane Langemo, Margaret Goldberg, Laurie McNichol, Janet Cuddigan, and National Pressure Ulcer Advisory Panel. 2011. “Pressure Ulcers: Avoidable or Unavoidable? Results of the National Pressure Ulcer Advisory Panel Consensus Conference.” Ostomy/Wound Management 57 (2): 24–37. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21350270.

Bohovych, Iryna, and Oleh Khalimonchuk. 2016. “Sending Out an SOS: Mitochondria as a Signaling Hub.” Frontiers in Cell and Developmental Biology 4 (October): 109. https://doi.org/10.3389/fcell.2016.00109.

Castellani, Gastone C., Giulia Menichetti, Paolo Garagnani, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Claudio Franceschi, Sebastiano Collino, et al. 2016. “Systems Medicine of Inflammaging.” Briefings in Bioinformatics 17 (3): 527–40. https://doi.org/10.1093/bib/bbv062.

Chen, Pei-Yu, Lingfeng Qin, Zhen W Zhuang, George Tellides, Irit Lax, Joseph Schlessinger, and Michael Simons. 2014. “The Docking Protein FRS2α Is a Critical Regulator of VEGF Receptors Signaling.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111 (15): 5514–19. https://doi.org/10.1073/pnas.1404545111.

Erguler, Kamil, Myrtani Pieri, and Constantinos Deltas. 2013. “A Mathematical Model of the Unfolded Protein Stress Response Reveals the Decision Mechanism for Recovery, Adaptation and Apoptosis.” BMC Systems Biology 7: 16. https://doi.org/10.1186/1752-0509-7-16.

Franceschi, Claudio, Paolo Garagnani, Paolo Parini, Cristina Giuliani, and Aurelia Santoro. 2018. “Inflammaging: A New Immune–metabolic Viewpoint for Age-Related Diseases.” Nature Reviews Endocrinology. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4.

Fulop, Tamas, Anis Larbi, Gilles Dupuis, Aurélie Le Page, Eric H. Frost, Alan A. Cohen, Jacek M. Witkowski, and Claudio Franceschi. 2018. “Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or Foes?” Frontiers in Immunology 8 (January). https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01960.

Görlach, Agnes, Katharina Bertram, Sona Hudecova, and Olga Krizanova. 2015. “Calcium and ROS: A Mutual Interplay.” Redox Biology 6: 260–71. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.08.010.

Greaves, Nicholas S., Kevin J. Ashcroft, Mohamed Baguneid, and Ardeshir Bayat. 2013. “Current Understanding of Molecular and Cellular Mechanisms in Fibroplasia and Angiogenesis during Acute Wound Healing.” Journal of Dermatological Science 72 (3): 206–17. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2013.07.008.

Horn, Adam, and Jyoti K. Jaiswal. 2018. “Cellular Mechanisms and Signals That Coordinate Plasma Membrane Repair.” Cellular and Molecular Life Sciences, no. 0123456789. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2888-7.

Jagannathan, N. Suhas, and Lisa Tucker-Kellogg. 2016. “Membrane Permeability during Pressure Ulcer Formation: A Computational Model of Dynamic Competition between Cytoskeletal Damage and Repair.” Journal of Biomechanics 49 (8): 1311–20. https://doi.org/10.1016/j.jbiomech.2015.12.022.

Jasiulionis, Miriam G. 2018. “Abnormal Epigenetic Regulation of Immune System during Aging.” Frontiers in Immunology 9 (FEB): 1–14. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00197.

Karch, Jason, and Jeffery D. Molkentin. 2015. “Regulated Necrotic Cell Death: The Passive Aggressive Side of Bax and Bak.” Circulation Research 116 (11): 1800–1809. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305421.

Levine, Jeffrey M. 2016. “Skin Failure: An Emerging Concept.” Journal of the American Medical Directors Association 17 (7): 666–69. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2016.03.014.

Maslanik, Thomas, Lucas Mahaffey, Kate Tannura, Lida Beninson, Benjamin N. Greenwood, and Monika Fleshner. 2013. “The Inflammasome and Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs) Are Implicated in Cytokine and Chemokine Responses Following Stressor Exposure.” Brain, Behavior, and Immunity 28: 54–62. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2012.10.014.

Nanduri, Jayasri, Gregg L. Semenza, and Nanduri R. Prabhakar. 2017. “Epigenetic Changes by DNA Methylation in Chronic and Intermittent Hypoxia.” American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 313 (6): L1096–1100. https://doi.org/10.1152/ajplung.00325.2017.

Nyström, Alexander, and Leena Bruckner-Tuderman. 2018. “Injury- and Inflammation-Driven Skin Fibrosis: The Paradigm of Epidermolysis Bullosa.” Matrix Biology, no. 2017: 1–14. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.01.016.

Pakos‐Zebrucka, Karolina, Izabela Koryga, Katarzyna Mnich, Mila Ljujic, Afshin Samali, and Adrienne M Gorman. 2016. “The Integrated Stress Response.” EMBO Reports 17 (10): 1374–95. https://doi.org/10.15252/embr.201642195.

Pandolfi, Franco, Simona Altamura, Simona Frosali, and Pio Conti. 2016. “Key Role of DAMP in Inflammation, Cancer, and Tissue Repair.” Clinical Therapeutics 38 (5): 1017–28. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.02.028.

Park, Sangbum, David G. Gonzalez, Boris Guirao, Jonathan D. Boucher, Katie Cockburn, Edward D. Marsh, Kailin R. Mesa, et al. 2017. “Tissue-Scale Coordination of Cellular Behaviour Promotes Epidermal Wound Repair in Live Mice.” Nature Cell Biology 19 (2): 155–63. https://doi.org/10.1038/ncb3472.

Pichu, Sivakamasundari, Selvaraj Vimalraj, Jayalalitha Sathiyamoorthy, and Vijay Viswanathan. 2018. “Association of Hypoxia Inducible Factor-1 Alpha Exon 12 Mutation in Diabetic Patients with and without Diabetic Foot Ulcer.” International Journal of Biological Macromolecules 119: 833–37. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.08.011.

Rathinam, Vijay A.K., and Francis Ka Ming Chan. 2018. “Inflammasome, Inflammation, and Tissue Homeostasis.” Trends in Molecular Medicine xx (3): 1–15. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.01.004.

San Miguel-Ruiz, José E., and José E. García-Arrarás. 2007. “Common Cellular Events Occur during Wound Healing and Organ Regeneration in the Sea Cucumber Holothuria Glaberrima.” BMC Developmental Biology 7: 1–19. https://doi.org/10.1186/1471-213X-7-115.

Smit, Harm Jaap. 2018. “A Five-Level Model for Wound Analysis and Treatment.” Wounds UK 14 (4): 24–29. https://www.wounds-uk.com/journals/issue/548/article-details/five-level-model-wound-analysis-and-treatment.

Tang, Sindy K Y, and Wallace F Marshall. 2017. “Self-Repairing Cells: How Single Cells Heal Membrane Ruptures and Restore Lost Structures.” Science (New York, N.Y.) 356 (6342): 1022–25. https://doi.org/10.1126/science.aam6496.

Whyte, J. L., a. a. Smith, and J. a. Helms. 2012. “Wnt Signaling and Injury Repair.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4 (8): a008078–a008078. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a008078.

Ps. It is really weird, writing a text like this when your name is … Harm.

 

Level 4

4 Redenen voor celdood

Comment

Voor de genezing van wonden is vijfennegentig van de honderd keer het ontdekken en wegnemen van de oorzaak voldoende. Als dat niet lukt kan een chronische wond ontstaan. Om dan gericht te kunnen interveniëren is sterk vereenvoudigde kennis van enkele processen op celniveau handig. Ik merk op nascholingen dat die kennis veel inzicht oplevert.

Basaal in het ontstaan en genezen van wonden is inzicht in de manier waarop cellen omgaan met stress. In de meeste wonden is in de wond rand geen abrupte overgang van gezond weefsel naar necrose maar is er een zone waarin de omstandigheden voor cellen steeds slechter worden. Die zone is onder te verdelen in een gezond deel, een deel onder stress, een deel wat herstelbaar schade heeft en een deel wat onherstelbare schade heeft. Deze zone indeling is voor ieder type weefsel anders waardoor bijvoorbeeld een ondermijning kan ontstaan doordat een onderliggend weefsel al onherstelbaar schade kent terwijl de schade van het bovenliggend weefsel nog herstelbaar is.

Cel-stress en -schade ontstaat vaak door de inwerking van krachten op het weefsel, zuurstofgebrek en/of gebrek aan voedingsstoffen. Stress en schade kunnen leiden tot celdood, de meest voorkomende manier van celdood is echter apoptose, geprogrammeerde celdood waarbij het lichaam ervoor kiest om cellen op te ruimen.

De inwerking van krachten op cellen leidt tot druk, trek- en schuifkrachten. Drukverhoging kan leiden tot het lek raken van de celmembraan, trekkrachten kunnen leiden tot het scheuren van cellen en schuifkrachten kunnen dat allebei doen. Bij de inwerking van krachten op cel lijkt druk de grootste oorzaak van problemen maar dat is waarschijnlijk niet het geval. Weefsels zijn vaak anisotroop is, dat betekent dat ze niet even sterk zijn in alle richtingen. Veel weefsels hebben een speciale constructie om krachten uit een bepaalde richting te verwerken. Als er uit een “verkeerde” richting aan een cel of weefsel wordt geduwd of getrokken kan zij gemakkelijk vervormen en beschadigen. Daarnaast leidt grotere vervorming vaak tot het lekken van de celmembraan waardoor er calciumionen in de cel komen wat direct leidt tot problemen[1,2]. De cel meet de krachten die op haar inspelen met de hulp van de celkern[3], daarmee kan ze vaststellen hoe groot de stress en schade is en reageren.

De beschikbaarheid van zuurstof kan ook voor problemen zorgen. Een humane cel is voor de zuurstofvoorziening vrijwel volledig afhankelijk van hemoglobine. Als een cel niet langer door rode bloedlichaampjes van zuurstof kan worden voorzien zal zij sterven. Problemen met zuurstof leiden op het algemeen tot problemen in het mitochondrion. Als een cel zuurstoftekort heeft zal het mitochondrion hierop reageren met aangepaste processen voor het blijven produceren van energie waarbij ook de reactieve zuurstofdeeltjes en stikstofoxiden ontstaan. Deze reactieve stoffen vertellen de cel en haar omgeving dat er sprake is van (oxidatieve) stress. Om dat te veel reactieve zuurstofdeeltjes leiden tot cel schade zorgen deze stoffen ook voor het activeren van het immuunsysteem zodat eventueel niet meer levensvatbare cellen worden opgeruimd. Hierdoor kan het weefsel ook met minder zuurstof blijven functioneren[4].

Gebrek aan bouw en brandstoffen kunnen het metabolisme in de cel verstoren waardoor een cel moeite krijgt om zichzelf in stand te houden. Hierbij wordt vooral de werking van het endoplasmatisch reticulum verstoord.

Het endoplasmatisch reticulum is belangrijk het cel metabolisme. Het heeft de rol van een chemische fabriek. Als het endoplasmatisch reticulum niet langer in staat is om haar werkzaamheden goed uit te voeren spreekt men van endoplasmatisch reticulum stress (ER-stress)[5].

Als nu een cel problemen krijgt door krachten, zuurstofgebrek of gebrek aan bouwstoffen, worden er allerlei stoffen in de cel geproduceerd die, als problemen groot zijn, de samenwerking van de celkern, de mitochondria en het endoplasmatisch reticulum verder verstoren[2]. Het is natuurlijk in het belang van een cel om ervoor te zorgen dat de omgeving weet van de problemen. De cel gaat signalen uitzenden waardoor omliggende cellen kunnen reageren. Deze signalen zijn heel specifiek zodat de omliggende cellen en de rest van het lichaam vrij nauwkeurig weten wat de problemen zijn[6,7].

Cellen zitten samen in een weefsel, om de kwaliteit van het weefsel in stand te houden is het zinvol zijn om cellen die niet goed functioneren op te ruimen. Dit is de meest voorkomende reden van celdood. Een cel wordt opgeruimd als zij versleten of beschadigd is, als zijn niet goed functioneert of als de huidige functionaliteit niet meer nodig is. Het lichaam ruimt cellen het liefst op een gecontroleerde manier op waarbij de cellen netjes worden afgebroken en gerecycled, apoptose. Als cellen niet netjes worden opgeruimd maar uiteen vallen spreekt men van necrose, ongecontroleerde celdood wat leidt tot het tot het vrijkomen van cel restanten in het weefsel. Deze resten die wijzen op ongecontroleerde processen te hebben een sterke signaalfunctie, dit zijn de zogenoemde damps en pamps (damage-associated molecular patterns en pathogen-associated molecular patterns).

Omdat de aanwezigheid van deze signalen wijst op ongecontroleerde omstandigheden reageert het lichaam hier met een sterke immuunrespons op. Zowel apoptose als necrose kennen een aantal varianten[8].

Het zal duidelijk zijn dat een cel niet meteen overlijdt aan druk, zuurstofgebrek of gebrek aan bouwstoffen. Op praktische gronden is een indeling te maken in stress (geen schade, eng stress) – verwonding (herstelbaar, eng injury) – schade (onherstelbaar – eng damage). Voor stress is geen regeneratie nodig, verwond weefsel is in principe volledig te regenereren, alleen beschadigd weefsel wordt niet volledig geregenereerd maar de belangrijkste functies worden hersteld. Overigens is het aangedane gebied dus vaak groter dan de wond zelf, op het oog vitaal weefsel hoeft dat niet te zijn.

Weefsel kan door zich snel aan te passen onder moeilijke omstandigheden overleven. Het lichaam houdt daarbij zorgvuldig de gebeurtenissen in de gaten en zal op basis van de signalen reageren. Het kan dan op korte termijn bijvoorbeeld cellen met signaalstoffen aansturen om met deze met minder zuurstof om te laten gaan, een bloedvat open te zetten of een immuunreactie te starten, op lange termijn kan het het weefsel aanpassen door bijvoorbeeld andere structuren te laten ontstaan. (extra bloedvaten om een tekort aan bloed te compenseren of collageen oriëntatie veranderen.)

Ongeacht hoe een wond is ontstaan, in het wondbed is door gebrek aan perfusie altijd sprake van tekorten aan zuurstof en bouwstenen, daarnaast is de extracellulaire structuur aan het wondoppervlak vaak verstoord waardoor ook veel vervorming van cellen optreedt. De structuren waarmee het lichaam normaal gesproken de toestand van het weefsel analyseert zoals sensoren, vaten en zenuwen ook beschadigd. De cellen rond om het wondbed, en dat is meer dan een paar millimeter, hebben door de schade aan het weefsel veel stress. Het zal duidelijk zijn dat beschadigde weefsels, structuren en cellen allemaal signalen uitzenden, deze kakofonie verstoord de communicatie tussen cellen en weefsels. Onder normale omstandigheden, dat wil zeggen in een jongere patiënt, zijn die problemen goed te hanteren. Zodra de wond groter en/of complexer is of de patiënt meer pathologie heeft kunnen de normaal soepel lopende processen voor de aanmaak van nieuw weefsel ineens niet meer soepel verlopen[9,10]. Sterker nog het kan zo zijn dat door “communicatiefouten” signalen verkeerd worden afgegeven of geïnterpreteerd. Dat lijkt wat abstract maar in de praktijk heet dat een chronische wond. Een niet goed aangestuurde ontstekingsreactie kan bijvoorbeeld tot dusdanig veel extra schade in het wondbed leiden dat de daarbij ontstane damps de (mogelijk steriele) ontsteking alleen maar verder aanjagen. Door het te laat reageren op zuurstofgebrek blijven bloedvaten soms te lang open staan waardoor reperfusion injury[11,12] kan ontstaan wat weer tot schade ergens anders in het lichaam kan leiden[13]. En door een wirwar aan signalen weten bijvoorbeeld stamcellen niet goed wat te doen. En dit zijn maar een paar van de vele oorzaken van een chronische wond.

Hoewel de onderliggende pathologie vaak verschillend is, kent de problematiek van chronische wonden op cel en weefselniveau verrassende overeenkomsten. Bovendien zijn veel van deze processen te beïnvloeden. Helaas ontbreekt het op de werkvloer vaak aan voldoende kennis over mogelijke interventies, bijvoorbeeld over pentoxifylline [14–16]. Er zijn nog tientallen gedocumenteerde medische interventies, zoals in dit voorbeeld pentoxifylline[16–18], beschikbaar. Ook op de andere 4 levels in de wondzorg is veel bekend.

Er is nog veel te ontdekken, gelukkig is ook veel nu al beschikbaar, het moet nog wel de werkvloer bereiken.

 

Literatuur:

1         Carafoli E, Krebs J. Why calcium? How calcium became the best communicator. J Biol Chem 2016;291:20849–57. doi:10.1074/jbc.R116.735894
2         Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: A new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol 2014;2:936–44. doi:10.1016/j.redox.2014.07.005
3         Belaadi N, Aureille J, Guilluy C. Under Pressure: Mechanical Stress Management in the Nucleus. Cells 2016;5:27. doi:10.3390/cells5020027
4         Schieber M, Chandel NS. ROS function in redox signaling and oxidative stress. Curr Biol 2014;24:R453–62. doi:10.1016/j.cub.2014.03.034
5         van Vliet AR, Agostinis P. When under pressure, get closer: PERKing up membrane contact sites during ER stress. Biochem Soc Trans 2016;44:499–504. doi:10.1042/BST20150272
6         Krebs J, Agellon LB, Michalak M. Ca2+ homeostasis and endoplasmic reticulum (ER) stress: An integrated view of calcium signaling. Biochem Biophys Res Commun 2015;460:114–21. doi:10.1016/j.bbrc.2015.02.004
7         Elks PM, Renshaw S a, Meijer AH, et al. Exploring the HIFs, buts and maybes of hypoxia signalling in disease: lessons from zebrafish models. Dis Model Mech 2015;8:1349–60. doi:10.1242/dmm.021865
8         Nikoletopoulou V, Markaki M, Palikaras K, et al. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy. Biochim Biophys Acta – Mol Cell Res 2013;1833:3448–59. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.06.001
9         van Beek JHGM, Kirkwood TBL, Bassingthwaighte JB. Understanding the physiology of the ageing individual: computational modelling of changes in metabolism and endurance. Interface Focus 2016;6:20150079. doi:10.1098/rsfs.2015.0079
10       Yin F, Sancheti H, Liu Z, et al. Mitochondrial function in ageing: coordination with signalling and transcriptional pathways. J Physiol 2015;0:n/a-n/a. doi:10.1113/JP270541
11       Manson PN, Anthenelli RM, Im MJ, et al. The role of oxygen-free radicals in ischemic tissue injury in island skin flaps. Ann Surg 1983;198:87–90. doi:10.1097/00000658-198307000-00017
12       Lejay A, Meyer A, Schlagowski AI, et al. Mitochondria: Mitochondrial participation in ischemia-reperfusion injury in skeletal muscle. Int J Biochem Cell Biol 2014;50:101–5. doi:10.1016/j.biocel.2014.02.013
13       Mansour Z, Charles AL, Kindo M, et al. Remote effects of lower limb ischemia-reperfusion: Impaired lung, unchanged liver, and stimulated kidney oxidative capacities. Biomed Res Int 2014;2014. doi:10.1155/2014/392390
14       Sharma K, Ishaq M, Sharma G, et al. Pentoxifylline triggers autophagy via ER stress response that interferes with Pentoxifylline induced apoptosis in human melanoma cells. Biochem Pharmacol 2016;103:17–28. doi:10.1016/j.bcp.2015.12.018
15       Sharma R, Randhawa PK, Singh N, et al. Bradykinin in ischemic conditioning-induced tissue protection: Evidences and possible mechanisms. Eur J Pharmacol 2015;768:58–70. doi:10.1016/j.ejphar.2015.10.029
16       Jull A, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for treatment of venous leg ulcers: a systematic review. Lancet 2002;359:1550–4. doi:10.1016/S0140-6736(02)08513-6
17       Jull AB, Arroll B, Parag V, et al. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers ( Review ). Cochrane database Syst Rev 2012;12:CD001733. doi:10.1002/14651858.CD001733.pub3
18       Falanga V, Fujitani RM, Diaz C, et al. Systemic treatment of venous leg ulcers with high doses of pentoxifylline: efficacy in a randomized, placebo-controlled trial. Wound Repair Regen 1999;7:208–13.

 

Level 4

Zenuwen en wondgenezing

Comment

Tijdens de Buurtzorg training werd gevraagd naar de relatie tussen wondgenezing en innervatie.

Uiteraard kom ik daar graag op terug.

Het is een hele goede vraag die voor velen een heel nieuw gebied in de wondgenezing blootlegt.

Het lijkt erop dat angiopathie leidt tot neuropathie. En we weten dat zenuwen en neuropathie een rol hebben in het ontstaan van wonden. (zie onder)

neuropathie

Maar de rol bij de genezing van wonden is minder bekend. Het verhaal begint bij de amfibie. Bij amfibieën is volledige regeneratie mogelijk. Maar alleen met goede innervatie. Zonder zenuwen en geen  nieuwe ledematen.1

Foetaal weefsel kan ook goed regenereren.  Bij ongeboren lammetjes is een normaal wondje na enkele dagen  al 14% kleiner. Als je bij een ongeboren lammetjes de zenuwen doorsnijdt is de wond in dezelfde tijd dan juist 60% groter geworden. Ergens is dit wel logisch omdat je voor wondcontractie spiercellen (myofibroblasten) gebruikt en spiercellen worden nu eenmaal vaak aangestuurd door zenuwen.2

Het zijn echter niet alleen de myofibroblasten die niet goed functioneren als een (gevoels)zenuw niet functioneert. De regulatie van celdeling en celdood wordt voor een deel ook door zenuwen uitgevoerd. Bij neuropathie kan teveel granulatie weefsel ontstaat wat leidt tot een vergrote wond en een groter litteken.

Het gaat nog verder, zoals bekend regenereren nagels en vingertopjes wel, ook bij mensen. Dwz afhankelijk van je leeftijd en hoeveel weefsel er weg is. Bij muizen is ontdekt dat dat gebeurt omdat er een blastema wordt gevormd, een soort groeikern van mesenchym cellen.4 Deze groeikern komt heel veel voor in de natuur, zowel bij planten als dieren.

Deze blastema groeit alleen maar als hij voorzien is van zenuwen, als dat niet lukt zal de nagel niet regenereren bij de muis en mogelijk ook bij de mens, maar daar kon ik geen verslag van vinden.5  Wel dit plaatje.eh50341a54

In de diabetische huid zijn de zenuwen soms ook beschadigd, dit is een van de redenen waarom “diabetische” wondgenezing minder goed verloopt6 Zo’n huid is vaak droog en schilferig en re-epithelialiseerd sub-optimaal.

Een ander gevolg is het niet of minder optreden van vasodilatatie.

Bij een bepaalde groep patiënten is het heel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing. Alle onderzoeken kwamen op gang toen zag dat dwarslaesiepatiënten veel slechtere wondgenezing hadden “voorbij” de laesie in het ruggenmerg.7

Bij deze groep patiënten werd dus snel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing.

Al met al lijkt het zo te zijn dat de zogenaamde C-zenuwvezels (waarmee ook pijnprikkels worden getransporteerd) belangrijk te zijn voor een goed verloop van de wondgenezing. Ze spelen een rol in de directe aansturing van cellen maar zijn ook organisatorisch belangrijk omdat de neuromediatoren een aantal rollen in de regeneratie van weefsel spelen. Ook hebben de zenuwvezels een effect op proliferatie van bijvoorbeeld myofibroblasten.8

neuromediators

Bij zenuwdegeneratie ontstaan dus grotere littekens,  wordt meer granulatie weefsel aangemaakt, ontstaat vertraagde re-epithelialisatie, verminderde contractie, minder vasodilatatie en langzamere proliferatie. Dat los je niet op met een verband.  Het goede nieuws is dat de aanmaak van dit type zenuwweefsel mogelijk met behulp van geneesmiddelen en elektriciteit gestimuleerd kan worden.9

Dus ja, de innervatie van het wondbed heeft invloed op de wondgenezing. Meer dan je zou denken.

  • s je een opmerking hebt hoor ik het graag, dan kan ik weer wat leren.
  • Als je een vraag hebt hoor ik het graag, kan ik weer wat uitzoeken.
  • Als je het oneens bent kunnen we discussieren, komen we allebei verder.

#proudtobeabiologist

referenties:

  1. Cannata, S. M., Bagni, C., Bernardini, S., Christen, B. & Filoni, S. Nerve-independence of limb regeneration in larval Xenopus laevis is correlated to the level of fgf-2 mRNA expression in limb tissues. Dev. Biol. 231, 436–446 (2001).
  2. Stelnicki, E. J. et al. Nerve dependency in scarless fetal wound healing. Plast. Reconstr. Surg. 105, 140–7 (2000).
  3. Smith, P. G. & Liu, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats: Effects on cell proliferation and apoptosis. Cell Tissue Res. 307, 281–291 (2002).
  4. Neufeld, D. A. Partial blastema formation after amputation in adult mice. J. Exp. Zool. 212, 31–36 (1980).
  5. Takeo, M. et al. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature 499, 228–232 (2013).
  6. Spenny, M. L. et al. Neutral endopeptidase inhibition in diabetic wound repair. Wound Repair Regen. 10, 295–301 (2002).
  7. Basson, M. D. & Burney, R. E. Defective wound healing in patients with paraplegia and quadriplegia. Surg. Gynecol. Obstet. 155, 9–12 (1982).
  8. Ashrafi, M., Baguneid, M. & Bayat, A. The Role of Neuromediators and Innervation in Cutaneous Wound Healing. Acta Derm. Venereol. (2014). doi:10.2340/00015555-2321
  9. Kao, C. H. et al. High-frequency electrical stimulation can be a complementary therapy to promote nerve regeneration in diabetic rats. PLoS One 8, (2013).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Level 1, Level 2

3 reasons, marine sponges are interesting for wound healing.

Comment

Looking at a simpler model of something as complex as wound healing usually provides interesting insights. Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity. The reason they are interesting are:

  1. obvious similarities between sponge and human response to injury.
  2. not so obvious similarities between sponge and human response to injury.
  3. clues what to look for in human response to injury.

This tells us something about the basic events in wound healing. Translating these findings to human wound healing is tempting, but should be considered with caution.

Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity.

The sponge consists of layers of pinacocytes and choanocytes which resemble the epithelium of more complex animals. This layer covers a gel type body wherein the cells move freely. They do not have a nervous system but are nevertheless able to respond to be environment by means of neurotransmitters which guides movement. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sponge) A sponge actually has two types of cells which play a role in regeneration. Cells which provide matrix (collencytes) and cells which proliferate into other cells (archeocytes).

sponge2

Structurally a sponge has a primitive version of an epidermis, a dermis and a skeleton and its regeneration system runs roughly on two types of cells. The similarities are striking1,2,3,4.

The obvious similarity between sponge and human response to injury.

  • Age matters, tissue age limits regeneration. Young tissue regenerates faster.
  • Genotype matters, regeneration varies among genetically distinct sponges.
  • Wound size matters, larger wounds heal slower than small wounds.
  • Wound depth matters, as more deep tissue and skeletal elements are involved wounds heal slower.
  • Wound location matters, distal wounds heal faster than wounds on the base of a sponge. In general, if the transport of material for regeneration is easy, wounds heal faster.
  • Water temperature matters, in warmer water the metabolism runs faster, and thus regeneration is faster.
  • Food availability, if more nutrients are available, there are also more nutrients available for regeneration.
  • Sedimentation matters, if more sedimentation falls into the wound, more energy is needed to remove it and this energy is not available for regeneration.
  • Disturbance history, previously injured sponges are more likely to be damaged.

 

The not so obvious similarity between sponge and human response to injury.

  • Post regeneration strategies are aimed at closing the “skin” as fast as possible to prevent fouling, the marine version of a biofilm.
  • Wound perimeter matters, a circular wound heals faster than a linear wound of the same surface area.
  • Energy balance is important, regeneration draws energy from the organism. Actually, there is a competition for resources between regeneration and other functions of life.
  • Size matters, larger sponges generate better, simply because they have a larger metabolic capacity.

 

Clues what to look for in human response to injury.

  • The G1 checkpoint; reduced growth of cells adjacent to the wound be due to cells being halted in their progression through the cell cycle as a result of insufficient energy to progress past the G1 checkpoint in eukaryotic cell division.
  • Distance; cell proliferation is lower at 1 cm from the wound compared to cell proliferation 3 cm from the wound.

 

And the sponge is only one of several model organisms for wound care.

Have fun.

#proudtobeabiologist

 

 

Refs: these articles are cited “loosely”.

 

  1. Henry, L. A. & Hart, M. Regeneration from injury and resource allocation in sponges and corals – A review. Int. Rev. Hydrobiol. 90, 125–158 (2005).
  2. Alexander, B. E. et al. Cell kinetics during regeneration in the sponge Halisarca caerulea : how local is the response to tissue damage? PeerJ 3, e820 (2015).
  3. Wulff, J. Regeneration of sponges in ecological context: Is regeneration an integral part of life history and morphological strategies? Integr. Comp. Biol. 50, 494–505 (2010).
  4. Hoppe, W. F. Reproductive patterns in three species of large coral reef sponges. Coral Reefs 7, 45–50 (1988).
Level 0, Level 3

Peeking at the neighbours… translating findings in other fields to wound care.

Comment

To close a wound new tissue has to be formed guided and shaped. Let’s have a look at how adjacent fields of life-sciences handle the issue. One of the problems of new tissue is you need specific cell types at the wound site. This means that cells have to be transported to the wound bed, they have to multiply and/or have to change function, proliferate.

In heart regeneration they have the same issue, how to regrow damaged tissue. But cardiologists have an extra problem, we can do without a significant portion of tissue, as long as it is not heart tissue or another vital piece of human hardware! They can not wait for nature to do its thing. Therefore, they targeted this subject by means of in vivo cardiac reprogramming. This is also called transdifferentiation, or direct reprogramming. It is a potentially compelling regenerative strategy where reprogramming factors are delivered directly to the damaged organ or tissue to induce regeneration in vivo. Wouldn’t that be nice for wound care?

Why heart regeneration? To grow new tissue the body needs to develop the “tissue-infrastructure” to support regeneration, this means neoangiogenesis. That is where the cardiologists come in. They know how to get from an endothelial cell to a capillary. So even if the subject is not similar, there are things to learn.

Another, much overlooked, piece of infrastructure is innervation. Damaged nerves have a negative impact on wound healing, so new nerves also have to be formed. Luckily even skin fibroblasts theoretically can morph into neurons. So here the same applies.

But even if you are able to produce tissue infrastructure at the wound site we still need some kind of information to get the right tissue at the right place. What phenomena guide the architecture of the new tissue? The obvious targets are of course other cells and growth factors. But we tend to overlook that a cell actually has dimensions so it cannot fit in every part of the tissue. There are also not many “open spots” in a wound, it is actually quite a crowded place. This can mean not only cells and growth factors play a role. Also extracellular matrix plays a role it also determines the available space which not only guides cells in where to go, but the cell also gets information on how to change its role in the tissue.

In adjacent fields like cardiology and neurology, we may learn how to influence the formation of new tissue beyond a generic level. Some day we may be able to steer the formation of vessels and nerves.

So a lot of exiting developments in adjacent fields of life sciences. Of course the usual warning, a heart is is not a wound. Plus, even in these fields, they have the level 0 and 1 problem. What you see in a young lab animal might be a very different thing in a real patient.

Nevertheless, keep watching; you never know what you learn.

Refs:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.446/abstract

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212132903.htm and its original article http://www.nature.com/articles/srep03474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699832/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613613 and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25513718

#proudtobeabiologist

Level 4

Wond en wetenschap

Comment

Dit eenvoudige overzicht van belangrijke reviews uit Cell magazine, geeft aan wat zij de belangrijke onderwerpen in de “life sciences” vinden. Het is aardig om deze indeling eens te gebruiken als een soort landkaart voor de wetenschap van de wondbehandeling.  Het verbinden van wond-wetenschap met deze, blijkbaar, belangrijke wetenschappelijke gebieden is een aardige oefening.

Landmark cell reviews

Laten we per gebied eens kijken of er een relatie met wonden, het ontstaan of genezen daarvan is.

Veroudering (Aging); het toekomstig zwaartepunt in de wetenschap van wonden zal liggen in de veroudering. Iedereen kan zien dat de meeste “wondeigenaren” wat ouder zijn. Helaas is de precieze relatie tussen leeftijd en regeneratiesnelheid onduidelijk. Toch zal onderzoek naar de verouderende mens een sterke relatie met vertraagde wondgenezing opleveren. Zo zal bijvoorbeeld het, ook in Nederland uitgevoerde, onderzoek naar “inflammaging”  en de bijbehorende wiskundige modellen gaan in de toekomst veel  informatie voor wondwetenschap opleveren.

Kanker (Cancer); hoewel wetenschappelijk niet direct relevant, is kanker, als we het beschouwen als een uit de hand gelopen regeneratie misschien toch relevant. Al was het maar om de hoeveelheid tijd en geld die wordt gestoken in hetonderzoek. Juist in kankeronderzoek kunnen we veel leren van de processen die een rol spelen in weefsel regeneratie en neoangiogenese. (overigens is het duidelijk aan het worden dat het hebben van een wond een behoorlijke risicofactor is.)

Celbiologie (Cell biology); onderzoekt hoe iedere cel en groepen van cellen functioneren.  Hoewel de hoofrolspelers in de genezende wond bekend zijn, weten we niet hoe ze reageren in een complexe situatie of in een stressrijke omgeving. Hier moeten we de stap van  wondgenezing in een gezond jong proefdier naar een kwetsbare oudere maken. Die stap is vooralsnog nog te groot zoals blijkt uit de vele meta-analyses.

Immunologie (Immunology); hoewel ons immuunsysteem evolutionair gezien jonger is dan ons weefselherstel systeem speelt het desalniettemin een belangrijke rol in de wondgenezing.  In de genezende wond zorg het immuunsysteem niet alleen voor het verwijderen van bacteriën, maar heeft het een complexe regulerende rol. Helaas is het immuunsysteem niet onfeilbaar en kan het zowel een oorzaak als een symptoom zijn van een niet genezende wond zijn.

Neurowetenschappen (Neuroscience); behalve door het waarnemen van ischemie en de waarschuwende functie van pijn vraag ik me af welke rol het neurale stelsel heeft bij de genezing van wonden. Desalniettemin weet ik zeker dat ook net neurale systeem een belangrijke rol speelt in de regulatie van wondgenezing. (zie Goethe)

Niet-coderend RNA (Noncoding RNA’s); deze tak van sport is nu niet relevant voor wondgenezing. Niet omdat het niet belangrijk is,  maar omdat we deze rol pas over ongeveer 5 jaar gaan ontdekken.

Metabolisme (Metabolism) is als het ware de tegenhanger van de anatomie en beschrijft de processen van wondgenezing. Metabolisme is het sturend mechanisme van de wondgenezing. Ieder fysiologisch of anatomisch probleem zal uiteindelijk van invloed zijn op het celmetabolisme wat leidt tot een wijziging in functie, proliferatie en/of apoptose.

Transcriptie en epigenetica (Transcription and epigenetics); De genetica van wond genezing wordt al sporadisch onderzocht, al was het maar door te kijken naar het verband tussen telomeer lengte en wond incidentie bij diabeten. Hoe de genen worden afgelezen in diverse omstandigheden blijft nog gissen. Ook kijk ik uit naar de eerste artikelen die beschrijven hoe de DNA-methylering de stofwisseling in chronische wonden beïnvloedt.

Signalen (Signaling); het onderzoek naar groeifactoren en andere signalen die verband houden met het reguleren van weefsel(re)generatie zal nog wel even voortduren. Vooral de wijzigende rol van kleine moleculen in de diverse stadia van wondgenezing zal voor verassingen zorgen.

Stamcellen (Stem cells); wondgenezing en regeneratie is gebaseerd op het vormen van nieuw weefsel. Dit kan gebeuren door eenvoudige deling van epidermale cellen, door het prolifereren van cel soorten of door het aanvoeren van nieuwe (stam) cellen in het wondbed.

Ontwikkelingsbiologie (Development); dit veld zal, samen met stamcelonderzoek duidelijk maken waarom en hoe iedere specifieke cel en funtie op de juiste plaats in het nieuwe weefsel terecht komt. Deze kennis zal ons ook leren hoe en waar dit proces ontspoort bij een verstoorde wondgenezing.

Microbiologie (Microbiology); de rol van microorganismen in het lichaam wordt met de dag duidelijker maar ook ingewikkelder.  En ze zijn niet allemaal slecht. Wat we leren over de bewoners van onze ingewanden zal op de wonden toegepast moeten worden. Misschien leren we ooit wel dat de snelheid van wondgenezing voor een groot deel afhankelijk is van wat er in die wond leeft.  En dan blijft de vraag bestaan of die bacterien nu een oorzaak of een gevolg zijn van een vertraagde genezing, en hoe weet je wat wat is. In ieder geval zal Armand aanstaande vrijdag duidelijk maken dat het nemen van swabs geen toegevoegde waarde heeft.

 

Nu alle blokjes besproken zijn is het natuurlijk verleidelijk om na te gaan hoe een “blokkendoos” voor wond wetenschap eruit zou kunnen zien.

We kunnen nadenken over de volgende blokjes
Anatomie en fysiologie; medische klassiekers die nog steeds te vaak over het hoofd worden gezien in de wondgenezing. (Angiosoom!) Een onderbelicht gedeelte van de fysiologie is de medicamenteuze behandeling van wonden, al was het maar het verbeteren van de epitheelfunctie in haarvaten. (vraag maar na bij de plaatselijke cardioloog)

Systems biology; daar is geen goede Nederlandse term voor, deze integrale benadering van de levende natuur gaat door haar “wetenschappelijk slagkracht” veel opleveren, de huidige stand van de wetenschap en interesse in het vakgebied staat ons voorlopig niet toe dit in te zetten voor de wondgenezing.

Genetica; rechttoe rechtaan genetisch onderzoek heeft de wond wetenschap nog veel te bieden. Al was het maar om de genetische fatoren achter het ulcus cruris op te helderen. Het is onderzoek wat al jaren geleden uitgevoerd had moeten zijn.

Wiskundige modellen; als de hoeveelheid  informatie die per keer onderzocht kan worden exponentieel toeneemt. Bijvoorbeeld door de inzet van genomics, proteomics, metabolomics en lipidomics ontsluiten zich enorme onderzoeksgebieden in zowel kwalitatieve als kwantitatieve zin. Deze informatie is alleen nog te behappen met wiskundige modellen uit het netwerk onderzoek. Als men zich realiseert dat een wond niet alleen een fysiek contact tussen verschillende weefsels is maar ook op (abstract) netwerkniveau een verbinding is kunnen we een grote sprong maken.

Al met al een leuke vingeroefening om wond wetenschap te verbinden met “mainstream”  wetenschap. Hopelijk valt ook op dat we volledig voorbij gaan aan de oorzaak van de wond. 

Het goede nieuws is dat de wetenschap van wondgenezing nog volop kan profiteren van de vooruitgang op andere gebieden. Het slechte nieuws is dat dat bijna niet gebeurt.

Laten we eindigen met een citaat:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einer Verbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns  die Erfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchen nur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurch nicht gesagt, daß sie isoliert sein, es ist nur die Frage: wie finden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieser Begebenheiten?

Johann Wolfgang von Goethe

(Zeer vrij vertaald” alle levende zaken zijn verbonden, als je het verband niet ziet moet je nog even verder zoeken.)

#proudtobeabiologist

Level 4

Science of wound care

Comment

This simple overview from the website of Cell magazine, is their view on important domains in life sciences. It is actually also a nice map for wound care science. Linking wound care science to these apparent important scientific fields (if not Cell would have used a different selection) makes a nice exercise.

The good news is that wound care science can make good use of the developments in insight and technology in all of these fields. The bad news is it is rarely done.

Landmark cell reviews

Let’s walk through each domain

Aging; the future cornerstone of wound care science is aging. Even casual observers will notice that most “wound owners” are older people. However, the influence of age on wound healing is not clear. The field of inflammaging and its mathematical modelling is really promising.

Cancer; although not interesting at first sight, but if we see cancer as regeneration gone wrong the idea changes. Cancer also provides us with processes playing a role in tissue generation.

Cell biology; it reveals the way each cell and groups of cells function and behave. Even though we know the players in the wound-healing process we do not know how they behave in a more complex wound or in a stressed environment. Here we have to find the difference in wound healing in a healthy young animal and a compromised human. Bridging that gap is still a challenge.

Immunology; our immune system is evolutionary slightly younger than tissue repair yet plays an important role in keeping us healthy by removing all that is unwanted. It’s role in wound care is not simply to remove bacteria, but actually, it has a complex regulatory role. However, it is not functioning flawlessly and, therefore, is either may be a symptom or a cause of a non-healing wound.

Neuroscience; apart from the obvious in relation to pain, I have to confess I am a bit lost, suggestions? Nevertheless, I am sure the nerve system plays a role in regulating wound healing.

Noncoding RNA’s, this field is now not relevant for wound healing. Not because it does not play a role but because it will be discovered for wound care in approx 5 years from now.

Metabolism is the counterpart of anatomy and describes the processes in wound healing. Metabolic issues are at the heart of wound healing. Any problem in anatomy or physiology will, in the end, influence cell metabolism which leads to an alteration in function, proliferation and eventually apoptosis.

Transcription and epigenetics; We are already looking into the genomics of wound healing, if only by linking telomere length to wound incidence. And epigenetic-wise I am looking forward to the first articles describing how DNA methylation alters metabolic pathways in chronic wounds.

Signaling; we have not yet seen the end of the research on growth factors and other signals regulating tissue regeneration. especially the relation between a growth factor and its role in different stages of wound healing.

Stem cells; wound healing and regeneration depends on forming new tissue. These can be formed by either simple division of epidermal cells or have to be formed by proliferating one cell-type to another or by bringing in new (stem) cells to the wound bed.

Development; this field will, together with stem cel research learn us why and how each specific cell and function ends up at the right spot in the new tissue. It may also learn us where this process can derail.

Microbiology; the role of microbes in the living body is rapidly becoming more complex. They are not all bad. Lessons from the gut are to be taken to the wound. We may one day discover that the speed of wound healing depends on what is living in your wound.

 

When finished I cannot help but ask myself: what would the grid for wound care science look like?

The following blocks may be interesting
Anatomy and physiology; classic medical subjects too often overlooked in wound care

Systems biology; which seems to hold more promises for wound healing

Genetics; straight hereditary research may provide some insights and help us discover more genes involved in wound healing.

Mathematical modelling; in the next decade the science of life will be overtaken by mathematical models to find correlations we would not have found otherwise.

All in all a nice exercise (that is, for me) of linking wound care to science.

Let’s end with a citation:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einerVerbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns dieErfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchenur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurchnicht gesagt, daß sie isoliert seien, es ist nur die Frage: wiefinden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieserBegebenheiten?

            Johann Wolfgang von Goethe

(Very free translation: all living things are connected, if you do not see the connection between isolated facts, you may have to look harder)

Level 4

Op zoek naar wonddiagnose methoden

Comment

Bij het doorlopen van de posters van WoundsUk 2015  blijkt dat de meest gebruikte-inclusie criteria om een bepaalde behandeling voor een patiënt te kiezen zijn: A vertraagt de wondgenezing en B geschiktheid van de patiënt. Dit zijn nu niet bepaald nauwkeurige criteria.

Uiteraard hebben we Time Wagner etcetera etcetera. Maar deze zijn gebaseerd op oppervlakkige waarneming. Zelfs na beoordeling van de wond zijn er patiënten die zich niet aan de verwachtingen wensen te houden. De oorzaak ligt erin dat de huidige diagnose systemen de toestand van de wond maar gedeeltelijk kunnen beschrijven. Zij beschrijven niet volledig  waarom de wond nu vertraagd is.    Iat zou het fijn zijn om onder de motorkap te kunnen kijken en meer informatie te krijgen over wat er nu precies aan de hand is in het wondgenezingsproces. Eigenlijk is het verbazingwekkend dat we nog steeds niet een standaardset van gegevens hebben die informatie opleveren over het te verwachten beloop van de wondgenezing.

Gelukkig is de medische wetenschap meer dan alleen wondbehandeling waarmee de mogelijkheid bestaat om in andere vakgebieden te zoeken naar vooruitgang. Hier zijn een paar ideeën.

 

m_coverDe eerste gedachte is om een immuno essay uit te voeren. In de arthroplastiek heeft men ontdekt dat een postoperatieve analyse van het bloed een sterke aanwijzing geeft over de duur van het herstel. In de studie hieronder wordt aangetoond dat ook analyse van de bloed voor de operatie een aanwijzing kan geven van de te verwachte hersteltijd. Dit houdt automatisch in dat men op basis van het onderzoek kan besluiten om een operatie nog even uit te stellen om de patiënt in een betere conditie te brengen. http://anesthesiology.pubs.asahq.org/Article.aspx?articleid=2470768 Een wond uitstellen is onmogelijk maar het is natuurlijk wel interessant om na te gaan of deze bevindingen zijn door te vertalen naar de wondgenezing.

Er zijn nog meer factoren de moeite waard om eens nader te bekijken. Bijvoorbeeld kan zijn serum albumine. Dit is niet alleen een maat voor de voedingstoestand van de patiënt maar heeft ook een relatie met IL6 and TNFα. Zie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25782627 Bij de behandeling van de diabetische voet wordt het al toegepast http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554804 en ook in de distale bypass chirurgie heeft het een toepassing.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482994. 

Daarnaast kan het bijhouden van een aantal eenvoudige basale parameters al de nodige aanwijzingen opleveren.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26246260

En dit zijn dan nog de wat oudere technieken, wat zouden we kunnen vinden met de  modernere analytische technieken.

Al met al, het vinden van aanwijzingen over het te verwachten beloop is niet heel moeilijk maar tot op heden nog niet gebeurd.