Tag Archives: basic woundhealing

General

What is a wound?

Comment

In order to develop a better understanding of wound medicine, we may have to rethink some of the basic concepts.

Today; the wound. The main question is to make a definition of a wound that is better suited to today’s knowledge and available interventions.

A wound; definition:

Tissue damage resulting from harm due to (usually a combination of) intrinsic and extrinsic physical, chemical, and biological phenomena, breaching the skin is what we call a wound. This leads to two notions:

  1. a wound is a form of tissue damage and
  2. if and how much damage is caused by harm depends on the individual subjected to it.

So the definition of a wound as a breach in the skin is far too simplistic to cover the events. Similarly is the term injury a result and not a cause. Injury is caused by harm. If you focus on the result you will never solve the cause.

Secondly, if you realize a wound is a form of tissue damage, why not focus on tissue damage?  This might help you to treat the wound instead of the lesion. Or better to treat the patient instead of the wound.

General

A few fundamental issues in wound care

2 Comments

Recently I had a conversation with a Dutch wound care biologist, that means a conversation between two wound care biologists, that was fun, for us.

The conversation quickly went to a few of the fundamental issues in wound care. Here are some of the issues we discussed.

The first fundamental issue in wound care is that most people who are trusted to heal wounds are denied the tools to do so. I cannot help but wonder how a home care nurse is able to figure out the details about a complex patient which will allow him or her to produce a proper diagnosis. Following guidelines and using training as provided for home care nurses diagnosis technically impossible. They do not provide the knowledge and skills needed to asses a complex situation. For an example have a look at the differential diagnosis for a leg ulcer. The amount of knowledge needed for proper wound medicine is simply not always available, yet a diabetic wound can spin out of control in hours.

The second fundamental issue in wound care is that most people who are able to understand what is happening in any given wound are simply not interested and as a result lack insight. For instance, a GP often declares that he or she can close most venous leg ulcers by applying a compression bandage, literature gives a very different view on that declaration. And what do they do if their intervention is not enough to solve the problem at hand? This is one of the reasons many wounds heal “miraculously” in the hands of a wound care team after having suffered for almost a year in the hands of a GP (unpublished research). Plus there is no single medical specialist group responsible for wounds, most responsible medical specialists, usually dermatologists or some types of surgeons, are so by choice, not because wound care is an innate part of their field. (check that for pressure ulcers, or more precise force related tissue harm)

The third fundamental issue in wound care is that wound care related randomised clinical trials in a real setting, by definition are not able to produce results, simply because the relevant parameters are not controlled. Thus the results suffer badly from uncontrolled confounding factors. This is one of the ways wound care is different from other medical fields. To expect otherwise is, in the current wound care landscape, mildly put, scientifically doubtful.

The fourth fundamental issue in wound care is that the assessment of intervention outcome by means of randomised trials, which by rule of the third fundamental issue can only provide little or no results, is leading to the scientifically invalid conclusion that the intervention does not have any effect. This can be seen at the difference between “bench” and “bed” research.

The fifth fundamental issue is that the results of randomised trials and meta-analyses are used for policy. Simply looking and comparing numbers without a fundamental understanding of the underlying issues will cause problems.

The sixth fundamental issue in wound care is that we are using wound closure as an outcome, whereas any intervention usually involves only some of the processes in the wound healing cascade.

The seventh fundamental issue in wound care is that we do not undertake any activity to assess the delta and its causes. The wound healing speed should be monitored and plotted, any deviation from the expected wound healing speed has to be investigated. But it is not.

Here we ran out of time otherwise, there would have been many more fundamental issues to be listed. You may agree, which is fine. You may disagree, even better. You may add, which is best.

There are solutions to these fundamental issues, it is not that hard, but it requires some thinking. Our patients deserve that.

General

Morgen weer een training

Comment

Morgen mag ik weer een training voor de Buurtzorg verpleegkundigen verzorgen. Mijn taak is om ze in te leiden in de biologie van de wondgeneeskunde. Het is een enorme uitdaging om in een paar uur (gelukkig is die tijd er) niet alleen uit te leggen wat er gebeurt (4 fasen) maar ook hoe en waarom het gaat zoals het gaat. Gelukkig kan dat ook zonder al te veel wis-, natuur- en scheikunde. Maar dan nog is het veel en ingewikkeld.

Met een bredere wetenschappelijke inleiding krijgen ze een inkijkje in wat er werkelijk gebeurt in een complexe wond en kunnen ze uitleggen (en berekenen) waarom de de effecten van bijvoorbeeld topicale wondbehandeling niet of zelden aantoonbaar zijn in de praktijk (de schijnbare Cochrane vs Winter paradox). Dat leert je meteen ook wat je wel kunt doen en erger nog, wat je zou willen doen maar wat niet kan.

Ik hoop dat ze begrijpen hoe ze de effectiviteit van hun handelen kunnen verbeteren, al was het maar om de effectiviteit van “vochtig behandelen” en andere interventies te verhogen.

Het is een inleiding, het is basale wetenschap van de wondgenezing, ik kan in een halve dag niet iemand van “verbandplakker”(en dat deze studenten zeker niet, heb ik gemerkt) tot “wondbehandelaar” transformeren. Het is lastige stof en een andere manier van denken. Dat is tijdens de training nog te volgen maar ik weet dat het daarna lastig wordt. Ingewikkelde zaken zo uitleggen dat men het snapt en onthoudt is lastig maar ik probeer het wel, met vallen en opstaan, omdat ik denk dat het nodig is.

 

Harm jaap

P.s. laat nog even weten wat volgens jou een verpleegkundige, medicus, paramedicus of een andere professional zou moeten kunnen en weten om wonden te mogen behandelen.

General

Jaarlijks 18.000 dodelijke decubitus slachtoffers in Nederland?

Comment

In een BBC bericht staat dit: “Pressure sores kill 60,000 people a year and cost the NHS £2.1bn annually.” Als we dit naar Nederland vertalen, het Verenigd Koninkrijk heeft 55 miljoen inwoners en Nederland heeft er 17 miljoen.  (ongeveer 0,3x Engeland.) Dat zou betekenen dat er in Nederland 18.000 personen per jaar overlijden aan decubitus wonden. Waarbij de kosten dan op ongeveer 700 miljoen euro op jaarbasis uitkomen.

Ik denk dat de kosten wel kloppen. Het CAPgemini rapport (Capgemini Consulting, Innovatie van complexe wondzorg.  2014) komt zelfs veel hoger uit.

Het aantal slachtoffers klopt denk ik niet, dat zal (veel) lager liggen. (Al was het maar omdat ik dat altijd aan professionals vraag)

Zo’n bericht roept wel vragen op. Om te beginnen is het onduidelijk waar het getal vandaan komt. Als het uit het hoofd van een overijverige medewerker van het bedrijf komt (wat niet onmogelijk is) snap ik niet waarom professor Moore en de BBC er in mee gaan. Maar waar rook is, is vuur en als het getal wel “hard” is hebben we hier een probleem.

Maar dat is niet het echte probleem.

Het echte probleem is dat een wond als doodsoorzaak bijna niet te vinden is in de Nederlandse statistiek. ( Capgemini Consulting, Innovatie van complexe wondzorg.  2014)

We zijn in Nederland blijkbaar van mening dat je aan wonden niet doodgaat. (Anders had er wel ergens een getal in de statistiek gestaan).

Maar als in het Verenigd Koninkrijk 60.000 decubitus doden worden geteld, waarom tellen we er in Nederland dan 0? Het zijn er trouwens geen nul, ik sprak laatst ook nog iemand die ervan overtuigt was dat er in Nederland niemand aan decubitus overlijdt. Dat wil zeggen, tot een overstap naar een andere instelling. Toen is de overtuiging 180 graden gedraaid. Dus ja, ook in Nederland overlijden mensen aan decubitus en ja er is kwaliteitsverschil.

Maar hoeveel weten we dus niet. En het lijkt erop dat we het ook niet willen weten (lees; een wond is een complicatie en geen indicatie), want als er ineens 18.000 of 1.800 doden blijken te zijn kun je niet op je handen blijven zitten. En dat geeft gedoe.

Behalve cijfermatig is ook onze kennis en kunde van chronische wonden onder de maat waardoor bijvoorbeeld CZ genoodzaakt wordt om op waarde (goedkope verbandjes en onderbetaalde thuiszorg) in plaats van kwaliteit (minder wonden) wondzorg in te kopen. (zie p7 Waardegedreven zorginkoop bij complexe wonden) .

Toch jammer, dat je op waarde moet inkopen terwijl de echte besparingen op kwaliteit te halen zijn. Ik neem aan dat ze daar bij CZ ook niet trots op zijn.

Conclusie:

Een wond wordt in Nederland niet als een probleem gezien. Ook niet als het jaarlijks honderden miljoenen kost en in Engeland blijkbaar tienduizenden slachtoffers eist.

We vinden het wel best zo…

Harm Jaap

 

Ref:

 

Bij vragen kun je gewoon mailen  (harmjsmit-at-gmail.com) of bellen (0645444310)

 

Level 1

Waarom je wonddiagnose begint met de postcode.

Comment

Dit is een level 1 dingetje.

Zoals elke dag, komt er iemand je poli op met een wond. Dan moet je vaststellen wat er aan de hand is. Dat betekent dat je mag nagaan wat voor wond het is en wat je behandelmogelijkheden zijn. Gek genoeg bepalen de behandelmogelijkheden in hoeverre je behandeling kans van slagen heeft.

Is de wond überhaupt wel te behandelen?

De reden dat de patiënt naar jou toekomt betekent dat iemand anders denkt dat hij of zij niet de optimale behandeling kan bieden. Het kan zijn dat de diagnose niet klopt. Dit zou in Nederland niet te vaak mogen gebeuren maar helaas is de praktijk nog te vaak anders.

De tweede reden is dat de behandeling niet aanslaat. Waarom slaat de behandeling niet aan?

In Nederland bestaat de initiële behandeling uit het toepassen van een wond / compressie verband. Dat zou in 90% van de gevallen afdoende moeten zijn. Toch gaat de wond, vaker dan zou mogen, niet dicht. Dus als de “normale behandeling”  niet werkt is er iets bijzonders aan de hand. Meer dan je zou verwachten heeft dat te maken met het opvolgen van de adviezen van de professional door de patiënt.

Trekt u goede schoenen aan, beweegt u voldoende, verwisselt u het verband op tijd, slaapt u goed genoeg, eet u goed wel goed, belt u als het niet lukt?

Daar wringt vaak de schoen. Ondanks alle goede bedoelingen lukt het de patiënt niet om de adviezen op de volgen.

Nu wordt het interessant.

Uit recent obesitas onderzoek blijken de te dikke kinderen vaak bij elkaar in de wijk wonen. Het is zelfs zo dat de wijk belangrijker voor het ontstaan van overgewicht is de andere factoren! Niet alleen voor obesitas is dat zo, ook voor diabetes. Dus als iemand te dik is of diabetes heeft kan de omgeving waar je woont een hele belangrijke oorzaak zijn van het ontstaan en in stand houden van obesitas of non-compliance. Helaas zijn dat vaak de achterstandswijken.

Dat betekent dus dat de omgeving veel belangrijker is dan we dachten. Het wordt nu wel heel oneerlijk om tegen iemand te zeggen dat adviezen niet opvolgen, te dik of ziek zijn een keuze is. Dat is hetzelfde als zeggen dat arm zijn een bewuste keuze is. Soms is het niet anders.

Dat geldt dus ook voor jouw patiënt. Doen wat de verpleegkundige of dokter vraagt lijkt een keuze van de patiënt maar is dat dus niet altijd.

Dat betekent dat de postcode heel bepalend kan zijn in wat je van iemand kunt verwachten. En bovendien op een manier die je niet verwacht.

Dat het voor jou makkelijk is om goede schoenen te dragen, voldoende te bewegen en al die andere zaken te doen om de genezing te bespoedigen is geen enkele reden om aan te nemen dat dat voor jouw patiënt ook maar in de buurt komt van een keuze. Compliance, of het gebrek daaraan is, dus veel vaker dan je dacht, geen keuze maar een feit.

Daarmee geeft de postcode een belangrijke aanwijzing over de mogelijkheden tot compliance. Vaak bepaald compliance je behandelmogelijkheden, soms meer dan de wond.

Uiteraard is dit maar één aspect van alle zaken waar je mee te maken hebt. Het maakt wel duidelijk dat een, op het eerste gezicht logische, redenatie wel eens niet kan kloppen. Iets om rekening mee te houden.

Zo zijn er nog een paar zaken om rekening mee te houden in een (level 1) diagnose.

 

Referenties:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28164370

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28445431

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789291/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28510620

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27319322

Level 4

4 Redenen voor celdood

Comment

Voor de genezing van wonden is vijfennegentig van de honderd keer het ontdekken en wegnemen van de oorzaak voldoende. Als dat niet lukt kan een chronische wond ontstaan. Om dan gericht te kunnen interveniëren is sterk vereenvoudigde kennis van enkele processen op celniveau handig. Ik merk op nascholingen dat die kennis veel inzicht oplevert.

Basaal in het ontstaan en genezen van wonden is inzicht in de manier waarop cellen omgaan met stress. In de meeste wonden is in de wond rand geen abrupte overgang van gezond weefsel naar necrose maar is er een zone waarin de omstandigheden voor cellen steeds slechter worden. Die zone is onder te verdelen in een gezond deel, een deel onder stress, een deel wat herstelbaar schade heeft en een deel wat onherstelbare schade heeft. Deze zone indeling is voor ieder type weefsel anders waardoor bijvoorbeeld een ondermijning kan ontstaan doordat een onderliggend weefsel al onherstelbaar schade kent terwijl de schade van het bovenliggend weefsel nog herstelbaar is.

Cel-stress en -schade ontstaat vaak door de inwerking van krachten op het weefsel, zuurstofgebrek en/of gebrek aan voedingsstoffen. Stress en schade kunnen leiden tot celdood, de meest voorkomende manier van celdood is echter apoptose, geprogrammeerde celdood waarbij het lichaam ervoor kiest om cellen op te ruimen.

De inwerking van krachten op cellen leidt tot druk, trek- en schuifkrachten. Drukverhoging kan leiden tot het lek raken van de celmembraan, trekkrachten kunnen leiden tot het scheuren van cellen en schuifkrachten kunnen dat allebei doen. Bij de inwerking van krachten op cel lijkt druk de grootste oorzaak van problemen maar dat is waarschijnlijk niet het geval. Weefsels zijn vaak anisotroop is, dat betekent dat ze niet even sterk zijn in alle richtingen. Veel weefsels hebben een speciale constructie om krachten uit een bepaalde richting te verwerken. Als er uit een “verkeerde” richting aan een cel of weefsel wordt geduwd of getrokken kan zij gemakkelijk vervormen en beschadigen. Daarnaast leidt grotere vervorming vaak tot het lekken van de celmembraan waardoor er calciumionen in de cel komen wat direct leidt tot problemen[1,2]. De cel meet de krachten die op haar inspelen met de hulp van de celkern[3], daarmee kan ze vaststellen hoe groot de stress en schade is en reageren.

De beschikbaarheid van zuurstof kan ook voor problemen zorgen. Een humane cel is voor de zuurstofvoorziening vrijwel volledig afhankelijk van hemoglobine. Als een cel niet langer door rode bloedlichaampjes van zuurstof kan worden voorzien zal zij sterven. Problemen met zuurstof leiden op het algemeen tot problemen in het mitochondrion. Als een cel zuurstoftekort heeft zal het mitochondrion hierop reageren met aangepaste processen voor het blijven produceren van energie waarbij ook de reactieve zuurstofdeeltjes en stikstofoxiden ontstaan. Deze reactieve stoffen vertellen de cel en haar omgeving dat er sprake is van (oxidatieve) stress. Om dat te veel reactieve zuurstofdeeltjes leiden tot cel schade zorgen deze stoffen ook voor het activeren van het immuunsysteem zodat eventueel niet meer levensvatbare cellen worden opgeruimd. Hierdoor kan het weefsel ook met minder zuurstof blijven functioneren[4].

Gebrek aan bouw en brandstoffen kunnen het metabolisme in de cel verstoren waardoor een cel moeite krijgt om zichzelf in stand te houden. Hierbij wordt vooral de werking van het endoplasmatisch reticulum verstoord.

Het endoplasmatisch reticulum is belangrijk het cel metabolisme. Het heeft de rol van een chemische fabriek. Als het endoplasmatisch reticulum niet langer in staat is om haar werkzaamheden goed uit te voeren spreekt men van endoplasmatisch reticulum stress (ER-stress)[5].

Als nu een cel problemen krijgt door krachten, zuurstofgebrek of gebrek aan bouwstoffen, worden er allerlei stoffen in de cel geproduceerd die, als problemen groot zijn, de samenwerking van de celkern, de mitochondria en het endoplasmatisch reticulum verder verstoren[2]. Het is natuurlijk in het belang van een cel om ervoor te zorgen dat de omgeving weet van de problemen. De cel gaat signalen uitzenden waardoor omliggende cellen kunnen reageren. Deze signalen zijn heel specifiek zodat de omliggende cellen en de rest van het lichaam vrij nauwkeurig weten wat de problemen zijn[6,7].

Cellen zitten samen in een weefsel, om de kwaliteit van het weefsel in stand te houden is het zinvol zijn om cellen die niet goed functioneren op te ruimen. Dit is de meest voorkomende reden van celdood. Een cel wordt opgeruimd als zij versleten of beschadigd is, als zijn niet goed functioneert of als de huidige functionaliteit niet meer nodig is. Het lichaam ruimt cellen het liefst op een gecontroleerde manier op waarbij de cellen netjes worden afgebroken en gerecycled, apoptose. Als cellen niet netjes worden opgeruimd maar uiteen vallen spreekt men van necrose, ongecontroleerde celdood wat leidt tot het tot het vrijkomen van cel restanten in het weefsel. Deze resten die wijzen op ongecontroleerde processen te hebben een sterke signaalfunctie, dit zijn de zogenoemde damps en pamps (damage-associated molecular patterns en pathogen-associated molecular patterns).

Omdat de aanwezigheid van deze signalen wijst op ongecontroleerde omstandigheden reageert het lichaam hier met een sterke immuunrespons op. Zowel apoptose als necrose kennen een aantal varianten[8].

Het zal duidelijk zijn dat een cel niet meteen overlijdt aan druk, zuurstofgebrek of gebrek aan bouwstoffen. Op praktische gronden is een indeling te maken in stress (geen schade, eng stress) – verwonding (herstelbaar, eng injury) – schade (onherstelbaar – eng damage). Voor stress is geen regeneratie nodig, verwond weefsel is in principe volledig te regenereren, alleen beschadigd weefsel wordt niet volledig geregenereerd maar de belangrijkste functies worden hersteld. Overigens is het aangedane gebied dus vaak groter dan de wond zelf, op het oog vitaal weefsel hoeft dat niet te zijn.

Weefsel kan door zich snel aan te passen onder moeilijke omstandigheden overleven. Het lichaam houdt daarbij zorgvuldig de gebeurtenissen in de gaten en zal op basis van de signalen reageren. Het kan dan op korte termijn bijvoorbeeld cellen met signaalstoffen aansturen om met deze met minder zuurstof om te laten gaan, een bloedvat open te zetten of een immuunreactie te starten, op lange termijn kan het het weefsel aanpassen door bijvoorbeeld andere structuren te laten ontstaan. (extra bloedvaten om een tekort aan bloed te compenseren of collageen oriëntatie veranderen.)

Ongeacht hoe een wond is ontstaan, in het wondbed is door gebrek aan perfusie altijd sprake van tekorten aan zuurstof en bouwstenen, daarnaast is de extracellulaire structuur aan het wondoppervlak vaak verstoord waardoor ook veel vervorming van cellen optreedt. De structuren waarmee het lichaam normaal gesproken de toestand van het weefsel analyseert zoals sensoren, vaten en zenuwen ook beschadigd. De cellen rond om het wondbed, en dat is meer dan een paar millimeter, hebben door de schade aan het weefsel veel stress. Het zal duidelijk zijn dat beschadigde weefsels, structuren en cellen allemaal signalen uitzenden, deze kakofonie verstoord de communicatie tussen cellen en weefsels. Onder normale omstandigheden, dat wil zeggen in een jongere patiënt, zijn die problemen goed te hanteren. Zodra de wond groter en/of complexer is of de patiënt meer pathologie heeft kunnen de normaal soepel lopende processen voor de aanmaak van nieuw weefsel ineens niet meer soepel verlopen[9,10]. Sterker nog het kan zo zijn dat door “communicatiefouten” signalen verkeerd worden afgegeven of geïnterpreteerd. Dat lijkt wat abstract maar in de praktijk heet dat een chronische wond. Een niet goed aangestuurde ontstekingsreactie kan bijvoorbeeld tot dusdanig veel extra schade in het wondbed leiden dat de daarbij ontstane damps de (mogelijk steriele) ontsteking alleen maar verder aanjagen. Door het te laat reageren op zuurstofgebrek blijven bloedvaten soms te lang open staan waardoor reperfusion injury[11,12] kan ontstaan wat weer tot schade ergens anders in het lichaam kan leiden[13]. En door een wirwar aan signalen weten bijvoorbeeld stamcellen niet goed wat te doen. En dit zijn maar een paar van de vele oorzaken van een chronische wond.

Hoewel de onderliggende pathologie vaak verschillend is, kent de problematiek van chronische wonden op cel en weefselniveau verrassende overeenkomsten. Bovendien zijn veel van deze processen te beïnvloeden. Helaas ontbreekt het op de werkvloer vaak aan voldoende kennis over mogelijke interventies, bijvoorbeeld over pentoxifylline [14–16]. Er zijn nog tientallen gedocumenteerde medische interventies, zoals in dit voorbeeld pentoxifylline[16–18], beschikbaar. Ook op de andere 4 levels in de wondzorg is veel bekend.

Er is nog veel te ontdekken, gelukkig is ook veel nu al beschikbaar, het moet nog wel de werkvloer bereiken.

 

Literatuur:

1         Carafoli E, Krebs J. Why calcium? How calcium became the best communicator. J Biol Chem 2016;291:20849–57. doi:10.1074/jbc.R116.735894
2         Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: A new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol 2014;2:936–44. doi:10.1016/j.redox.2014.07.005
3         Belaadi N, Aureille J, Guilluy C. Under Pressure: Mechanical Stress Management in the Nucleus. Cells 2016;5:27. doi:10.3390/cells5020027
4         Schieber M, Chandel NS. ROS function in redox signaling and oxidative stress. Curr Biol 2014;24:R453–62. doi:10.1016/j.cub.2014.03.034
5         van Vliet AR, Agostinis P. When under pressure, get closer: PERKing up membrane contact sites during ER stress. Biochem Soc Trans 2016;44:499–504. doi:10.1042/BST20150272
6         Krebs J, Agellon LB, Michalak M. Ca2+ homeostasis and endoplasmic reticulum (ER) stress: An integrated view of calcium signaling. Biochem Biophys Res Commun 2015;460:114–21. doi:10.1016/j.bbrc.2015.02.004
7         Elks PM, Renshaw S a, Meijer AH, et al. Exploring the HIFs, buts and maybes of hypoxia signalling in disease: lessons from zebrafish models. Dis Model Mech 2015;8:1349–60. doi:10.1242/dmm.021865
8         Nikoletopoulou V, Markaki M, Palikaras K, et al. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy. Biochim Biophys Acta – Mol Cell Res 2013;1833:3448–59. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.06.001
9         van Beek JHGM, Kirkwood TBL, Bassingthwaighte JB. Understanding the physiology of the ageing individual: computational modelling of changes in metabolism and endurance. Interface Focus 2016;6:20150079. doi:10.1098/rsfs.2015.0079
10       Yin F, Sancheti H, Liu Z, et al. Mitochondrial function in ageing: coordination with signalling and transcriptional pathways. J Physiol 2015;0:n/a-n/a. doi:10.1113/JP270541
11       Manson PN, Anthenelli RM, Im MJ, et al. The role of oxygen-free radicals in ischemic tissue injury in island skin flaps. Ann Surg 1983;198:87–90. doi:10.1097/00000658-198307000-00017
12       Lejay A, Meyer A, Schlagowski AI, et al. Mitochondria: Mitochondrial participation in ischemia-reperfusion injury in skeletal muscle. Int J Biochem Cell Biol 2014;50:101–5. doi:10.1016/j.biocel.2014.02.013
13       Mansour Z, Charles AL, Kindo M, et al. Remote effects of lower limb ischemia-reperfusion: Impaired lung, unchanged liver, and stimulated kidney oxidative capacities. Biomed Res Int 2014;2014. doi:10.1155/2014/392390
14       Sharma K, Ishaq M, Sharma G, et al. Pentoxifylline triggers autophagy via ER stress response that interferes with Pentoxifylline induced apoptosis in human melanoma cells. Biochem Pharmacol 2016;103:17–28. doi:10.1016/j.bcp.2015.12.018
15       Sharma R, Randhawa PK, Singh N, et al. Bradykinin in ischemic conditioning-induced tissue protection: Evidences and possible mechanisms. Eur J Pharmacol 2015;768:58–70. doi:10.1016/j.ejphar.2015.10.029
16       Jull A, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for treatment of venous leg ulcers: a systematic review. Lancet 2002;359:1550–4. doi:10.1016/S0140-6736(02)08513-6
17       Jull AB, Arroll B, Parag V, et al. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers ( Review ). Cochrane database Syst Rev 2012;12:CD001733. doi:10.1002/14651858.CD001733.pub3
18       Falanga V, Fujitani RM, Diaz C, et al. Systemic treatment of venous leg ulcers with high doses of pentoxifylline: efficacy in a randomized, placebo-controlled trial. Wound Repair Regen 1999;7:208–13.

 

Level 4

Zenuwen en wondgenezing

Comment

Tijdens de Buurtzorg training werd gevraagd naar de relatie tussen wondgenezing en innervatie.

Uiteraard kom ik daar graag op terug.

Het is een hele goede vraag die voor velen een heel nieuw gebied in de wondgenezing blootlegt.

Het lijkt erop dat angiopathie leidt tot neuropathie. En we weten dat zenuwen en neuropathie een rol hebben in het ontstaan van wonden. (zie onder)

neuropathie

Maar de rol bij de genezing van wonden is minder bekend. Het verhaal begint bij de amfibie. Bij amfibieën is volledige regeneratie mogelijk. Maar alleen met goede innervatie. Zonder zenuwen en geen  nieuwe ledematen.1

Foetaal weefsel kan ook goed regenereren.  Bij ongeboren lammetjes is een normaal wondje na enkele dagen  al 14% kleiner. Als je bij een ongeboren lammetjes de zenuwen doorsnijdt is de wond in dezelfde tijd dan juist 60% groter geworden. Ergens is dit wel logisch omdat je voor wondcontractie spiercellen (myofibroblasten) gebruikt en spiercellen worden nu eenmaal vaak aangestuurd door zenuwen.2

Het zijn echter niet alleen de myofibroblasten die niet goed functioneren als een (gevoels)zenuw niet functioneert. De regulatie van celdeling en celdood wordt voor een deel ook door zenuwen uitgevoerd. Bij neuropathie kan teveel granulatie weefsel ontstaat wat leidt tot een vergrote wond en een groter litteken.

Het gaat nog verder, zoals bekend regenereren nagels en vingertopjes wel, ook bij mensen. Dwz afhankelijk van je leeftijd en hoeveel weefsel er weg is. Bij muizen is ontdekt dat dat gebeurt omdat er een blastema wordt gevormd, een soort groeikern van mesenchym cellen.4 Deze groeikern komt heel veel voor in de natuur, zowel bij planten als dieren.

Deze blastema groeit alleen maar als hij voorzien is van zenuwen, als dat niet lukt zal de nagel niet regenereren bij de muis en mogelijk ook bij de mens, maar daar kon ik geen verslag van vinden.5  Wel dit plaatje.eh50341a54

In de diabetische huid zijn de zenuwen soms ook beschadigd, dit is een van de redenen waarom “diabetische” wondgenezing minder goed verloopt6 Zo’n huid is vaak droog en schilferig en re-epithelialiseerd sub-optimaal.

Een ander gevolg is het niet of minder optreden van vasodilatatie.

Bij een bepaalde groep patiënten is het heel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing. Alle onderzoeken kwamen op gang toen zag dat dwarslaesiepatiënten veel slechtere wondgenezing hadden “voorbij” de laesie in het ruggenmerg.7

Bij deze groep patiënten werd dus snel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing.

Al met al lijkt het zo te zijn dat de zogenaamde C-zenuwvezels (waarmee ook pijnprikkels worden getransporteerd) belangrijk te zijn voor een goed verloop van de wondgenezing. Ze spelen een rol in de directe aansturing van cellen maar zijn ook organisatorisch belangrijk omdat de neuromediatoren een aantal rollen in de regeneratie van weefsel spelen. Ook hebben de zenuwvezels een effect op proliferatie van bijvoorbeeld myofibroblasten.8

neuromediators

Bij zenuwdegeneratie ontstaan dus grotere littekens,  wordt meer granulatie weefsel aangemaakt, ontstaat vertraagde re-epithelialisatie, verminderde contractie, minder vasodilatatie en langzamere proliferatie. Dat los je niet op met een verband.  Het goede nieuws is dat de aanmaak van dit type zenuwweefsel mogelijk met behulp van geneesmiddelen en elektriciteit gestimuleerd kan worden.9

Dus ja, de innervatie van het wondbed heeft invloed op de wondgenezing. Meer dan je zou denken.

  • s je een opmerking hebt hoor ik het graag, dan kan ik weer wat leren.
  • Als je een vraag hebt hoor ik het graag, kan ik weer wat uitzoeken.
  • Als je het oneens bent kunnen we discussieren, komen we allebei verder.

#proudtobeabiologist

referenties:

  1. Cannata, S. M., Bagni, C., Bernardini, S., Christen, B. & Filoni, S. Nerve-independence of limb regeneration in larval Xenopus laevis is correlated to the level of fgf-2 mRNA expression in limb tissues. Dev. Biol. 231, 436–446 (2001).
  2. Stelnicki, E. J. et al. Nerve dependency in scarless fetal wound healing. Plast. Reconstr. Surg. 105, 140–7 (2000).
  3. Smith, P. G. & Liu, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats: Effects on cell proliferation and apoptosis. Cell Tissue Res. 307, 281–291 (2002).
  4. Neufeld, D. A. Partial blastema formation after amputation in adult mice. J. Exp. Zool. 212, 31–36 (1980).
  5. Takeo, M. et al. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature 499, 228–232 (2013).
  6. Spenny, M. L. et al. Neutral endopeptidase inhibition in diabetic wound repair. Wound Repair Regen. 10, 295–301 (2002).
  7. Basson, M. D. & Burney, R. E. Defective wound healing in patients with paraplegia and quadriplegia. Surg. Gynecol. Obstet. 155, 9–12 (1982).
  8. Ashrafi, M., Baguneid, M. & Bayat, A. The Role of Neuromediators and Innervation in Cutaneous Wound Healing. Acta Derm. Venereol. (2014). doi:10.2340/00015555-2321
  9. Kao, C. H. et al. High-frequency electrical stimulation can be a complementary therapy to promote nerve regeneration in diabetic rats. PLoS One 8, (2013).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Level 1, Level 2

3 reasons, marine sponges are interesting for wound healing.

Comment

Looking at a simpler model of something as complex as wound healing usually provides interesting insights. Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity. The reason they are interesting are:

  1. obvious similarities between sponge and human response to injury.
  2. not so obvious similarities between sponge and human response to injury.
  3. clues what to look for in human response to injury.

This tells us something about the basic events in wound healing. Translating these findings to human wound healing is tempting, but should be considered with caution.

Sponges are animals with a very simple structure and are known for their regenerating capacity.

The sponge consists of layers of pinacocytes and choanocytes which resemble the epithelium of more complex animals. This layer covers a gel type body wherein the cells move freely. They do not have a nervous system but are nevertheless able to respond to be environment by means of neurotransmitters which guides movement. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sponge) A sponge actually has two types of cells which play a role in regeneration. Cells which provide matrix (collencytes) and cells which proliferate into other cells (archeocytes).

sponge2

Structurally a sponge has a primitive version of an epidermis, a dermis and a skeleton and its regeneration system runs roughly on two types of cells. The similarities are striking1,2,3,4.

The obvious similarity between sponge and human response to injury.

  • Age matters, tissue age limits regeneration. Young tissue regenerates faster.
  • Genotype matters, regeneration varies among genetically distinct sponges.
  • Wound size matters, larger wounds heal slower than small wounds.
  • Wound depth matters, as more deep tissue and skeletal elements are involved wounds heal slower.
  • Wound location matters, distal wounds heal faster than wounds on the base of a sponge. In general, if the transport of material for regeneration is easy, wounds heal faster.
  • Water temperature matters, in warmer water the metabolism runs faster, and thus regeneration is faster.
  • Food availability, if more nutrients are available, there are also more nutrients available for regeneration.
  • Sedimentation matters, if more sedimentation falls into the wound, more energy is needed to remove it and this energy is not available for regeneration.
  • Disturbance history, previously injured sponges are more likely to be damaged.

 

The not so obvious similarity between sponge and human response to injury.

  • Post regeneration strategies are aimed at closing the “skin” as fast as possible to prevent fouling, the marine version of a biofilm.
  • Wound perimeter matters, a circular wound heals faster than a linear wound of the same surface area.
  • Energy balance is important, regeneration draws energy from the organism. Actually, there is a competition for resources between regeneration and other functions of life.
  • Size matters, larger sponges generate better, simply because they have a larger metabolic capacity.

 

Clues what to look for in human response to injury.

  • The G1 checkpoint; reduced growth of cells adjacent to the wound be due to cells being halted in their progression through the cell cycle as a result of insufficient energy to progress past the G1 checkpoint in eukaryotic cell division.
  • Distance; cell proliferation is lower at 1 cm from the wound compared to cell proliferation 3 cm from the wound.

 

And the sponge is only one of several model organisms for wound care.

Have fun.

#proudtobeabiologist

 

 

Refs: these articles are cited “loosely”.

 

  1. Henry, L. A. & Hart, M. Regeneration from injury and resource allocation in sponges and corals – A review. Int. Rev. Hydrobiol. 90, 125–158 (2005).
  2. Alexander, B. E. et al. Cell kinetics during regeneration in the sponge Halisarca caerulea : how local is the response to tissue damage? PeerJ 3, e820 (2015).
  3. Wulff, J. Regeneration of sponges in ecological context: Is regeneration an integral part of life history and morphological strategies? Integr. Comp. Biol. 50, 494–505 (2010).
  4. Hoppe, W. F. Reproductive patterns in three species of large coral reef sponges. Coral Reefs 7, 45–50 (1988).
Level 0, Level 3

Peeking at the neighbours… translating findings in other fields to wound care.

Comment

To close a wound new tissue has to be formed guided and shaped. Let’s have a look at how adjacent fields of life-sciences handle the issue. One of the problems of new tissue is you need specific cell types at the wound site. This means that cells have to be transported to the wound bed, they have to multiply and/or have to change function, proliferate.

In heart regeneration they have the same issue, how to regrow damaged tissue. But cardiologists have an extra problem, we can do without a significant portion of tissue, as long as it is not heart tissue or another vital piece of human hardware! They can not wait for nature to do its thing. Therefore, they targeted this subject by means of in vivo cardiac reprogramming. This is also called transdifferentiation, or direct reprogramming. It is a potentially compelling regenerative strategy where reprogramming factors are delivered directly to the damaged organ or tissue to induce regeneration in vivo. Wouldn’t that be nice for wound care?

Why heart regeneration? To grow new tissue the body needs to develop the “tissue-infrastructure” to support regeneration, this means neoangiogenesis. That is where the cardiologists come in. They know how to get from an endothelial cell to a capillary. So even if the subject is not similar, there are things to learn.

Another, much overlooked, piece of infrastructure is innervation. Damaged nerves have a negative impact on wound healing, so new nerves also have to be formed. Luckily even skin fibroblasts theoretically can morph into neurons. So here the same applies.

But even if you are able to produce tissue infrastructure at the wound site we still need some kind of information to get the right tissue at the right place. What phenomena guide the architecture of the new tissue? The obvious targets are of course other cells and growth factors. But we tend to overlook that a cell actually has dimensions so it cannot fit in every part of the tissue. There are also not many “open spots” in a wound, it is actually quite a crowded place. This can mean not only cells and growth factors play a role. Also extracellular matrix plays a role it also determines the available space which not only guides cells in where to go, but the cell also gets information on how to change its role in the tissue.

In adjacent fields like cardiology and neurology, we may learn how to influence the formation of new tissue beyond a generic level. Some day we may be able to steer the formation of vessels and nerves.

So a lot of exiting developments in adjacent fields of life sciences. Of course the usual warning, a heart is is not a wound. Plus, even in these fields, they have the level 0 and 1 problem. What you see in a young lab animal might be a very different thing in a real patient.

Nevertheless, keep watching; you never know what you learn.

Refs:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.446/abstract

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212132903.htm and its original article http://www.nature.com/articles/srep03474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699832/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613613 and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25513718

#proudtobeabiologist

Level 4

Wond en wetenschap

Comment

Dit eenvoudige overzicht van belangrijke reviews uit Cell magazine, geeft aan wat zij de belangrijke onderwerpen in de “life sciences” vinden. Het is aardig om deze indeling eens te gebruiken als een soort landkaart voor de wetenschap van de wondbehandeling.  Het verbinden van wond-wetenschap met deze, blijkbaar, belangrijke wetenschappelijke gebieden is een aardige oefening.

Landmark cell reviews

Laten we per gebied eens kijken of er een relatie met wonden, het ontstaan of genezen daarvan is.

Veroudering (Aging); het toekomstig zwaartepunt in de wetenschap van wonden zal liggen in de veroudering. Iedereen kan zien dat de meeste “wondeigenaren” wat ouder zijn. Helaas is de precieze relatie tussen leeftijd en regeneratiesnelheid onduidelijk. Toch zal onderzoek naar de verouderende mens een sterke relatie met vertraagde wondgenezing opleveren. Zo zal bijvoorbeeld het, ook in Nederland uitgevoerde, onderzoek naar “inflammaging”  en de bijbehorende wiskundige modellen gaan in de toekomst veel  informatie voor wondwetenschap opleveren.

Kanker (Cancer); hoewel wetenschappelijk niet direct relevant, is kanker, als we het beschouwen als een uit de hand gelopen regeneratie misschien toch relevant. Al was het maar om de hoeveelheid tijd en geld die wordt gestoken in hetonderzoek. Juist in kankeronderzoek kunnen we veel leren van de processen die een rol spelen in weefsel regeneratie en neoangiogenese. (overigens is het duidelijk aan het worden dat het hebben van een wond een behoorlijke risicofactor is.)

Celbiologie (Cell biology); onderzoekt hoe iedere cel en groepen van cellen functioneren.  Hoewel de hoofrolspelers in de genezende wond bekend zijn, weten we niet hoe ze reageren in een complexe situatie of in een stressrijke omgeving. Hier moeten we de stap van  wondgenezing in een gezond jong proefdier naar een kwetsbare oudere maken. Die stap is vooralsnog nog te groot zoals blijkt uit de vele meta-analyses.

Immunologie (Immunology); hoewel ons immuunsysteem evolutionair gezien jonger is dan ons weefselherstel systeem speelt het desalniettemin een belangrijke rol in de wondgenezing.  In de genezende wond zorg het immuunsysteem niet alleen voor het verwijderen van bacteriën, maar heeft het een complexe regulerende rol. Helaas is het immuunsysteem niet onfeilbaar en kan het zowel een oorzaak als een symptoom zijn van een niet genezende wond zijn.

Neurowetenschappen (Neuroscience); behalve door het waarnemen van ischemie en de waarschuwende functie van pijn vraag ik me af welke rol het neurale stelsel heeft bij de genezing van wonden. Desalniettemin weet ik zeker dat ook net neurale systeem een belangrijke rol speelt in de regulatie van wondgenezing. (zie Goethe)

Niet-coderend RNA (Noncoding RNA’s); deze tak van sport is nu niet relevant voor wondgenezing. Niet omdat het niet belangrijk is,  maar omdat we deze rol pas over ongeveer 5 jaar gaan ontdekken.

Metabolisme (Metabolism) is als het ware de tegenhanger van de anatomie en beschrijft de processen van wondgenezing. Metabolisme is het sturend mechanisme van de wondgenezing. Ieder fysiologisch of anatomisch probleem zal uiteindelijk van invloed zijn op het celmetabolisme wat leidt tot een wijziging in functie, proliferatie en/of apoptose.

Transcriptie en epigenetica (Transcription and epigenetics); De genetica van wond genezing wordt al sporadisch onderzocht, al was het maar door te kijken naar het verband tussen telomeer lengte en wond incidentie bij diabeten. Hoe de genen worden afgelezen in diverse omstandigheden blijft nog gissen. Ook kijk ik uit naar de eerste artikelen die beschrijven hoe de DNA-methylering de stofwisseling in chronische wonden beïnvloedt.

Signalen (Signaling); het onderzoek naar groeifactoren en andere signalen die verband houden met het reguleren van weefsel(re)generatie zal nog wel even voortduren. Vooral de wijzigende rol van kleine moleculen in de diverse stadia van wondgenezing zal voor verassingen zorgen.

Stamcellen (Stem cells); wondgenezing en regeneratie is gebaseerd op het vormen van nieuw weefsel. Dit kan gebeuren door eenvoudige deling van epidermale cellen, door het prolifereren van cel soorten of door het aanvoeren van nieuwe (stam) cellen in het wondbed.

Ontwikkelingsbiologie (Development); dit veld zal, samen met stamcelonderzoek duidelijk maken waarom en hoe iedere specifieke cel en funtie op de juiste plaats in het nieuwe weefsel terecht komt. Deze kennis zal ons ook leren hoe en waar dit proces ontspoort bij een verstoorde wondgenezing.

Microbiologie (Microbiology); de rol van microorganismen in het lichaam wordt met de dag duidelijker maar ook ingewikkelder.  En ze zijn niet allemaal slecht. Wat we leren over de bewoners van onze ingewanden zal op de wonden toegepast moeten worden. Misschien leren we ooit wel dat de snelheid van wondgenezing voor een groot deel afhankelijk is van wat er in die wond leeft.  En dan blijft de vraag bestaan of die bacterien nu een oorzaak of een gevolg zijn van een vertraagde genezing, en hoe weet je wat wat is. In ieder geval zal Armand aanstaande vrijdag duidelijk maken dat het nemen van swabs geen toegevoegde waarde heeft.

 

Nu alle blokjes besproken zijn is het natuurlijk verleidelijk om na te gaan hoe een “blokkendoos” voor wond wetenschap eruit zou kunnen zien.

We kunnen nadenken over de volgende blokjes
Anatomie en fysiologie; medische klassiekers die nog steeds te vaak over het hoofd worden gezien in de wondgenezing. (Angiosoom!) Een onderbelicht gedeelte van de fysiologie is de medicamenteuze behandeling van wonden, al was het maar het verbeteren van de epitheelfunctie in haarvaten. (vraag maar na bij de plaatselijke cardioloog)

Systems biology; daar is geen goede Nederlandse term voor, deze integrale benadering van de levende natuur gaat door haar “wetenschappelijk slagkracht” veel opleveren, de huidige stand van de wetenschap en interesse in het vakgebied staat ons voorlopig niet toe dit in te zetten voor de wondgenezing.

Genetica; rechttoe rechtaan genetisch onderzoek heeft de wond wetenschap nog veel te bieden. Al was het maar om de genetische fatoren achter het ulcus cruris op te helderen. Het is onderzoek wat al jaren geleden uitgevoerd had moeten zijn.

Wiskundige modellen; als de hoeveelheid  informatie die per keer onderzocht kan worden exponentieel toeneemt. Bijvoorbeeld door de inzet van genomics, proteomics, metabolomics en lipidomics ontsluiten zich enorme onderzoeksgebieden in zowel kwalitatieve als kwantitatieve zin. Deze informatie is alleen nog te behappen met wiskundige modellen uit het netwerk onderzoek. Als men zich realiseert dat een wond niet alleen een fysiek contact tussen verschillende weefsels is maar ook op (abstract) netwerkniveau een verbinding is kunnen we een grote sprong maken.

Al met al een leuke vingeroefening om wond wetenschap te verbinden met “mainstream”  wetenschap. Hopelijk valt ook op dat we volledig voorbij gaan aan de oorzaak van de wond. 

Het goede nieuws is dat de wetenschap van wondgenezing nog volop kan profiteren van de vooruitgang op andere gebieden. Het slechte nieuws is dat dat bijna niet gebeurt.

Laten we eindigen met een citaat:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einer Verbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns  die Erfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchen nur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurch nicht gesagt, daß sie isoliert sein, es ist nur die Frage: wie finden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieser Begebenheiten?

Johann Wolfgang von Goethe

(Zeer vrij vertaald” alle levende zaken zijn verbonden, als je het verband niet ziet moet je nog even verder zoeken.)

#proudtobeabiologist