Zenuwen en wondgenezing

Fingertip Regeneration

Tijdens de Buurtzorg training werd gevraagd naar de relatie tussen wondgenezing en innervatie.

Uiteraard kom ik daar graag op terug.

Het is een hele goede vraag die voor velen een heel nieuw gebied in de wondgenezing blootlegt.

Het lijkt erop dat angiopathie leidt tot neuropathie. En we weten dat zenuwen en neuropathie een rol hebben in het ontstaan van wonden. (zie onder)

neuropathie

Maar de rol bij de genezing van wonden is minder bekend. Het verhaal begint bij de amfibie. Bij amfibieën is volledige regeneratie mogelijk. Maar alleen met goede innervatie. Zonder zenuwen en geen  nieuwe ledematen.1

Foetaal weefsel kan ook goed regenereren.  Bij ongeboren lammetjes is een normaal wondje na enkele dagen  al 14% kleiner. Als je bij een ongeboren lammetjes de zenuwen doorsnijdt is de wond in dezelfde tijd dan juist 60% groter geworden. Ergens is dit wel logisch omdat je voor wondcontractie spiercellen (myofibroblasten) gebruikt en spiercellen worden nu eenmaal vaak aangestuurd door zenuwen.2

Het zijn echter niet alleen de myofibroblasten die niet goed functioneren als een (gevoels)zenuw niet functioneert. De regulatie van celdeling en celdood wordt voor een deel ook door zenuwen uitgevoerd. Bij neuropathie kan teveel granulatie weefsel ontstaat wat leidt tot een vergrote wond en een groter litteken.

Het gaat nog verder, zoals bekend regenereren nagels en vingertopjes wel, ook bij mensen. Dwz afhankelijk van je leeftijd en hoeveel weefsel er weg is. Bij muizen is ontdekt dat dat gebeurt omdat er een blastema wordt gevormd, een soort groeikern van mesenchym cellen.4 Deze groeikern komt heel veel voor in de natuur, zowel bij planten als dieren.

Deze blastema groeit alleen maar als hij voorzien is van zenuwen, als dat niet lukt zal de nagel niet regenereren bij de muis en mogelijk ook bij de mens, maar daar kon ik geen verslag van vinden.5  Wel dit plaatje.eh50341a54

In de diabetische huid zijn de zenuwen soms ook beschadigd, dit is een van de redenen waarom “diabetische” wondgenezing minder goed verlooptZo’n huid is vaak droog en schilferig en re-epithelialiseerd sub-optimaal.

Een ander gevolg is het niet of minder optreden van vasodilatatie.

Bij een bepaalde groep patiënten is het heel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing. Alle onderzoeken kwamen op gang toen zag dat dwarslaesiepatiënten veel slechtere wondgenezing hadden “voorbij” de laesie in het ruggenmerg.7

Bij deze groep patiënten werd dus snel duidelijk dat zenuwen een rol hebben in de wondgenezing.

Al met al lijkt het zo te zijn dat de zogenaamde C-zenuwvezels (waarmee ook pijnprikkels worden getransporteerd) belangrijk te zijn voor een goed verloop van de wondgenezing. Ze spelen een rol in de directe aansturing van cellen maar zijn ook organisatorisch belangrijk omdat de neuromediatoren een aantal rollen in de regeneratie van weefsel spelen. Ook hebben de zenuwvezels een effect op proliferatie van bijvoorbeeld myofibroblasten.8

neuromediators

Bij zenuwdegeneratie ontstaan dus grotere littekens,  wordt meer granulatie weefsel aangemaakt, ontstaat vertraagde re-epithelialisatie, verminderde contractie, minder vasodilatatie en langzamere proliferatie. Dat los je niet op met een verband.  Het goede nieuws is dat de aanmaak van dit type zenuwweefsel mogelijk met behulp van geneesmiddelen en elektriciteit gestimuleerd kan worden.9

Dus ja, de innervatie van het wondbed heeft invloed op de wondgenezing. Meer dan je zou denken.

  • s je een opmerking hebt hoor ik het graag, dan kan ik weer wat leren.
  • Als je een vraag hebt hoor ik het graag, kan ik weer wat uitzoeken.
  • Als je het oneens bent kunnen we discussieren, komen we allebei verder.

#proudtobeabiologist

referenties:

  1. Cannata, S. M., Bagni, C., Bernardini, S., Christen, B. & Filoni, S. Nerve-independence of limb regeneration in larval Xenopus laevis is correlated to the level of fgf-2 mRNA expression in limb tissues. Dev. Biol. 231, 436–446 (2001).
  2. Stelnicki, E. J. et al. Nerve dependency in scarless fetal wound healing. Plast. Reconstr. Surg. 105, 140–7 (2000).
  3. Smith, P. G. & Liu, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats: Effects on cell proliferation and apoptosis. Cell Tissue Res. 307, 281–291 (2002).
  4. Neufeld, D. A. Partial blastema formation after amputation in adult mice. J. Exp. Zool. 212, 31–36 (1980).
  5. Takeo, M. et al. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature 499, 228–232 (2013).
  6. Spenny, M. L. et al. Neutral endopeptidase inhibition in diabetic wound repair. Wound Repair Regen. 10, 295–301 (2002).
  7. Basson, M. D. & Burney, R. E. Defective wound healing in patients with paraplegia and quadriplegia. Surg. Gynecol. Obstet. 155, 9–12 (1982).
  8. Ashrafi, M., Baguneid, M. & Bayat, A. The Role of Neuromediators and Innervation in Cutaneous Wound Healing. Acta Derm. Venereol. (2014). doi:10.2340/00015555-2321
  9. Kao, C. H. et al. High-frequency electrical stimulation can be a complementary therapy to promote nerve regeneration in diabetic rats. PLoS One 8, (2013).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sponzen en wondgenezing, 3 observaties

Sea_sponge_diagram.svg

Als je te maken hebt met zo iets ingewikkelds als wondgenezing kan een simpeler model organisme interessante informatie opleveren. Zeesponzen zijn zo’n model, ze hebben een hele eenvoudige structuur maar kunnen toch heel goed regenereren. Het is best leuk om daar eens naar te kijken.

Dat model levert de volgende 3 observaties over de menselijke wondgenezing op.

  1. Te verwachten overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.
  2. Niet direct voor de hand liggende overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.
  3. Sommige punten zouden moeten overeenkomen maar zijn bij de mens niet bekend, dit levert aanwijzingen voor onderzoek.

 

sponge2

Hier moet wel worden opgemerkt dat het rechtstreeks doorvertalen van fenomenen in proefdieren naar mensen niet eenvoudig is.

Een spons bestaat uit buitenlaag van pinacocytes en choanocytes die een soortgelijke functie hebben als het huid epitheel van complexere dieren. Deze buitenlaag bedekt een gelatineus lichaam waar de cellen vrijelijk in kunnen bewegen.  Ook hebben ze een eenvoudig skelet, dat skelet heeft zijn naam gegeven, de spons. Sponzen hebben geen zenuwen maar reageren (bewegen) wel op hun omgeving met behulp van neurotransmitters. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sponge) voor de regeneratie van sponzen spelen eigenlijk maar 2 typen cellen een belangrijke rol, cellen die de matrix (collageen) kunnen vormen (collencytes) en een soort stamcellen die zich kunnen ontwikkelen in andere cellen (archeocytes).

Dus grofweg hebben we hier een eenvoudig organisme met een huid, een binnenkant en een eenvoudig skelet. De overeenkomsten in regeneratie tussen dit zeer eenvoudige systeem en de menselijke wondgenezing zijn toch wel opmerkelijk1,2,3,4. Dat verteld iets over de evolutionair oudere processen bij wondgenezing

Te verwachten overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.

  • De strategieën voor wondgenezing zijn gericht op het zo snel mogelijk sluiten van de wond. Dit is om te voorkomen dat er biofilm in de wond ontstaat.
  • Genotype is belangrijk, bij duidelijk genetisch verschillende sponzen verloopt de regeneratie ook anders. Het proces wordt dus voor een deel door het DNA gereguleerd.
  • De grootte van de wond is belangrijk, grote wonden genezen dan kleine wonden. Niet alleen absoluut maar ook relatief.
  • Wond diepte is van belang, als er meer soorten weefsel zijn aangedaan zoals dieper weefsel en skelet elementen genezende wonden langzamer.
  • De plaats van de wond is van belang. Distale wonden genezen makkelijker dan wonden op de basis van het dier. Er is een verband tussen het gemak waarmee materialen voor regeneratie kunnen worden aan en afgevoerd en de snelheid van genezing. Metabool actieve gebieden genezen sneller.
  • De watertemperatuur is van belang, een hogere temperatuur maakt dat het metabolisme sneller kan draaien.  Als het metabolisme sneller werkt is de regeneratie ook sneller.
  • De beschikbaarheid van voedsel; als meer voedsel beschikbaar is zijn er ook meer nutriënten beschikbaar voor regeneratie.
  • Sediment is van belang, hoe viezer de omgeving hoe meer sediment in de wond kan vallen. Het opruimen van sediment uit de wond kost energie en deze energie is dan niet beschikbaar voor de regeneratie.
  • Historie, sponzen die eerder een wond hebben gehad zijn veel gevoeliger voor het krijgen van nieuwe wonden. Het hebben van een wond verhoogt de kans op een nieuwe wond.

 

Niet direct voor de hand liggende overeenkomsten tussen regeneratie bij mensen en sponzen.

  • Leeftijd is belangrijk, hoe ouder het weefsel hoe moeilijker de regeneratie verloopt. Maar hele jonge sponzen hebben weer een eigen manier van regenereren.
  • Wond omtrek is van belangrijk, een keurige ronde wond geneest sneller dan een grillige gevormde wond. De verhouding tussen de oppervlakte en de omtrek van een wond is belangrijk.
  • De energiehuishouding is belangrijk, regeneratie onttrekt energie aan het organisme. Er is zelfs sprake van concurrentie tussen het regeneratieproces een andere processen in het organisme.
  • De grootte is van belangrijk, grote sponzen regenereren makkelijker. De reden hiervoor is heel eenvoudig, een grote spons heeft gewoon meer (metabolisme) capaciteit om wonden te laten genezen.

 

Sommige punten zouden moeten overeenkomen maar zijn bij de mens niet bekend, dit levert aanwijzingen voor onderzoek.

  • De G1-fase, het aanmaken van eiwitten, ter voorbereiding op de celdeling. Deze fase kan pas worden ingezet als daar voldoende energie voor beschikbaar is. Als er onvoldoende energie beschikbaar is kan dus de celdeling op dit punt blijven hangen. Bij sponzen tenminste.
  • Afstand, de ontwikkeling van cellen is dicht bij de wond (1cm) dan op een iets grotere afstand (3cm). Ook dit wordt mogelijk veroorzaakt door concurrentie om energie in de wondrand. Hoe zou dit bij de mens zijn?

 

Moet je nagaan! De spons is maar “een van de vele”  model organismen is om naar wondgenezing te kijken.

Dit is de nederlandse versie.

#proudtobeabiologist

 

Referenties: de onderstaande artikelen zijn uit de losse hand geciteerd in de tekst.

 

  1. Henry, L. A. & Hart, M. Regeneration from injury and resource allocation in sponges and corals – A review. Int. Rev. Hydrobiol. 90, 125–158 (2005).
  2. Alexander, B. E. et al. Cell kinetics during regeneration in the sponge Halisarca caerulea : how local is the response to tissue damage? PeerJ 3, e820 (2015).
  3. Wulff, J. Regeneration of sponges in ecological context: Is regeneration an integral part of life history and morphological strategies? Integr. Comp. Biol. 50, 494–505 (2010).
  4. Hoppe, W. F. Reproductive patterns in three species of large coral reef sponges. Coral Reefs 7, 45–50 (1988).

Gluren bij de buren…wat kunnen we leren van andere vakgebieden.

Heart_near

Voor het sluiten van een wond moet nieuw weefsel worden aangemaakt, begeleid en gevormd. Het is natuurlijk altijd leuk om eens te kijken hoe ander vakgebieden met zo’n probleem omgaan. het eerste probleem bij de aanmaak van nieuw weefsel is hoe je nu de juiste cellen in de wond krijgt. Daarvoor moeten ze naar de wond worden getransporteerd, ze moeten worden aangemaakt en/of van functie veranderen, prolifereren.

In de cardiologie kennen ze het probleem ook. Hoe vervang ik beschadigt hartweefsel. Maar de cariologen hebben een extra probleem. Je kunt niet zonder hart, je kunt wel een poosje door met een wond.  Zij hebben het probleem van weefselregeneratie aangepakt met in vivo cardiale reprogrammering.  Het wordt ook wel transdifferentie, of direct reprogrammeren genoemd. Het is een potentieel krachtige manier om te regenereren. Programmeerbare factoren, zoals groeifactoren worden direct op het aangedane orgaan of weefsel aangebracht om regeneratie te bewerkstelligen, in vivo.  Dat zou wel wat zijn in de wondbehandeling !

Waarom kijken bij de cardiologie? Om nieuw weefsel te laten ontstaan is het ook van belang de juiste infrastructuur te krijgen om de regeneratie te ondersteunen. Doel 1 is hierbij natuurlijk de aanleg van nieuwe bloedvaatjes, neoangiogenese.  Hier is waar de cardioloog om de hoek komt kijken, zijn hebben al heel lang geleden het endotheel ontdekt. Zij weten ook hoe de ontwikkeling van 1 endotheelcel tot een capillair verloopt. Dus, hoewel het gebeurt in een ander vakgebied zijn er wel lessen te leren.

Een ander, vaak over het hoofd gezien stukje infrastructuur zijn de zenuwen. Beschadigde zenuwen hebben een negatief effect op de wondgenezing, dus als er bloedvaatjes komen moeten er ook nieuwe zenuwen worden aangelegd. (en dan wordt de wond ineens weer gevoelig). Gelukkig kunnen zelfs fibroblasten theoretisch veranderen in neuronen.  Dus ook hier zijn lessen te leren.

Maar zelfs als je in staat bent om de infrastructuur van wonden aan te leggen is er nog steeds een soort architect nodig. Hoe komt nu het juiste weefsel op de juiste plek terecht. Wat stuurt de architectuur van het nieuwe weefsel.  Als eerste denk je dan aan andere cellen en groeifactoren.  Maar er is meer, een cel heeft namelijk een afmeting, een cel neemt ruimte in en kan niet overal komen. Bovendien is het in een wond nogal druk, er zijn weinig open plekken. Dat is een eerste aanwijzing dat er meer aan de hand is. Het blijkt dat de vorm van de extracellulaire matrix niet alleen een rol speelt in het begeleiden van cellen maar de cel ook instrueert over de te spelen rol of hoe te prolifereren.

Dus in de aangrenzende vakgebieden als cardiologie en neurologie valt veel te leren over het beïnvloeden van de vorming van nieuw weefsel. Misschien zijn we met die kennis ooit instaat om de aanmaak van vaatjes en zenuwen te reguleren.

Al met al veel opwindend nieuws uit aanpalende velden in de levenswetenschappen.  Let op, hier gelden wel de gebruikelijke waarschuwingen. Een hart is geen wond. Bovendien, het level 0 en 1 probleem speelt hier ook, wat je in een proefdier ontdekt kan best heel anders zijn in een echte patiënt.

Desalniettemin; blijf opletten, je weet nooit of je wat kunt leren.

 

Refs:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.446/abstract

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212132903.htm  and its original article http://www.nature.com/articles/srep03474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699832/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613613  and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25513718

#proudtobeabiologist

Wond en wetenschap

tree-magnified

Dit eenvoudige overzicht van belangrijke reviews uit Cell magazine, geeft aan wat zij de belangrijke onderwerpen in de “life sciences” vinden. Het is aardig om deze indeling eens te gebruiken als een soort landkaart voor de wetenschap van de wondbehandeling.  Het verbinden van wond-wetenschap met deze, blijkbaar, belangrijke wetenschappelijke gebieden is een aardige oefening.

Landmark cell reviews

Laten we per gebied eens kijken of er een relatie met wonden, het ontstaan of genezen daarvan is.

Veroudering (Aging); het toekomstig zwaartepunt in de wetenschap van wonden zal liggen in de veroudering. Iedereen kan zien dat de meeste “wondeigenaren” wat ouder zijn. Helaas is de precieze relatie tussen leeftijd en regeneratiesnelheid onduidelijk. Toch zal onderzoek naar de verouderende mens een sterke relatie met vertraagde wondgenezing opleveren. Zo zal bijvoorbeeld het, ook in Nederland uitgevoerde, onderzoek naar “inflammaging”  en de bijbehorende wiskundige modellen gaan in de toekomst veel  informatie voor wondwetenschap opleveren.

Kanker (Cancer); hoewel wetenschappelijk niet direct relevant, is kanker, als we het beschouwen als een uit de hand gelopen regeneratie misschien toch relevant. Al was het maar om de hoeveelheid tijd en geld die wordt gestoken in hetonderzoek. Juist in kankeronderzoek kunnen we veel leren van de processen die een rol spelen in weefsel regeneratie en neoangiogenese. (overigens is het duidelijk aan het worden dat het hebben van een wond een behoorlijke risicofactor is.)

Celbiologie (Cell biology); onderzoekt hoe iedere cel en groepen van cellen functioneren.  Hoewel de hoofrolspelers in de genezende wond bekend zijn, weten we niet hoe ze reageren in een complexe situatie of in een stressrijke omgeving. Hier moeten we de stap van  wondgenezing in een gezond jong proefdier naar een kwetsbare oudere maken. Die stap is vooralsnog nog te groot zoals blijkt uit de vele meta-analyses.

Immunologie (Immunology); hoewel ons immuunsysteem evolutionair gezien jonger is dan ons weefselherstel systeem speelt het desalniettemin een belangrijke rol in de wondgenezing.  In de genezende wond zorg het immuunsysteem niet alleen voor het verwijderen van bacteriën, maar heeft het een complexe regulerende rol. Helaas is het immuunsysteem niet onfeilbaar en kan het zowel een oorzaak als een symptoom zijn van een niet genezende wond zijn.

Neurowetenschappen (Neuroscience); behalve door het waarnemen van ischemie en de waarschuwende functie van pijn vraag ik me af welke rol het neurale stelsel heeft bij de genezing van wonden. Desalniettemin weet ik zeker dat ook net neurale systeem een belangrijke rol speelt in de regulatie van wondgenezing. (zie Goethe)

Niet-coderend RNA (Noncoding RNA’s); deze tak van sport is nu niet relevant voor wondgenezing. Niet omdat het niet belangrijk is,  maar omdat we deze rol pas over ongeveer 5 jaar gaan ontdekken.

Metabolisme (Metabolism) is als het ware de tegenhanger van de anatomie en beschrijft de processen van wondgenezing. Metabolisme is het sturend mechanisme van de wondgenezing. Ieder fysiologisch of anatomisch probleem zal uiteindelijk van invloed zijn op het celmetabolisme wat leidt tot een wijziging in functie, proliferatie en/of apoptose.

Transcriptie en epigenetica (Transcription and epigenetics); De genetica van wond genezing wordt al sporadisch onderzocht, al was het maar door te kijken naar het verband tussen telomeer lengte en wond incidentie bij diabeten. Hoe de genen worden afgelezen in diverse omstandigheden blijft nog gissen. Ook kijk ik uit naar de eerste artikelen die beschrijven hoe de DNA-methylering de stofwisseling in chronische wonden beïnvloedt.

Signalen (Signaling); het onderzoek naar groeifactoren en andere signalen die verband houden met het reguleren van weefsel(re)generatie zal nog wel even voortduren. Vooral de wijzigende rol van kleine moleculen in de diverse stadia van wondgenezing zal voor verassingen zorgen.

Stamcellen (Stem cells); wondgenezing en regeneratie is gebaseerd op het vormen van nieuw weefsel. Dit kan gebeuren door eenvoudige deling van epidermale cellen, door het prolifereren van cel soorten of door het aanvoeren van nieuwe (stam) cellen in het wondbed.

Ontwikkelingsbiologie (Development); dit veld zal, samen met stamcelonderzoek duidelijk maken waarom en hoe iedere specifieke cel en funtie op de juiste plaats in het nieuwe weefsel terecht komt. Deze kennis zal ons ook leren hoe en waar dit proces ontspoort bij een verstoorde wondgenezing.

Microbiologie (Microbiology); de rol van microorganismen in het lichaam wordt met de dag duidelijker maar ook ingewikkelder.  En ze zijn niet allemaal slecht. Wat we leren over de bewoners van onze ingewanden zal op de wonden toegepast moeten worden. Misschien leren we ooit wel dat de snelheid van wondgenezing voor een groot deel afhankelijk is van wat er in die wond leeft.  En dan blijft de vraag bestaan of die bacterien nu een oorzaak of een gevolg zijn van een vertraagde genezing, en hoe weet je wat wat is. In ieder geval zal Armand aanstaande vrijdag duidelijk maken dat het nemen van swabs geen toegevoegde waarde heeft.

 

Nu alle blokjes besproken zijn is het natuurlijk verleidelijk om na te gaan hoe een “blokkendoos” voor wond wetenschap eruit zou kunnen zien.

We kunnen nadenken over de volgende blokjes
Anatomie en fysiologie; medische klassiekers die nog steeds te vaak over het hoofd worden gezien in de wondgenezing. (Angiosoom!) Een onderbelicht gedeelte van de fysiologie is de medicamenteuze behandeling van wonden, al was het maar het verbeteren van de epitheelfunctie in haarvaten. (vraag maar na bij de plaatselijke cardioloog)

Systems biology; daar is geen goede Nederlandse term voor, deze integrale benadering van de levende natuur gaat door haar “wetenschappelijk slagkracht” veel opleveren, de huidige stand van de wetenschap en interesse in het vakgebied staat ons voorlopig niet toe dit in te zetten voor de wondgenezing.

Genetica; rechttoe rechtaan genetisch onderzoek heeft de wond wetenschap nog veel te bieden. Al was het maar om de genetische fatoren achter het ulcus cruris op te helderen. Het is onderzoek wat al jaren geleden uitgevoerd had moeten zijn.

Wiskundige modellen; als de hoeveelheid  informatie die per keer onderzocht kan worden exponentieel toeneemt. Bijvoorbeeld door de inzet van genomics, proteomics, metabolomics en lipidomics ontsluiten zich enorme onderzoeksgebieden in zowel kwalitatieve als kwantitatieve zin. Deze informatie is alleen nog te behappen met wiskundige modellen uit het netwerk onderzoek. Als men zich realiseert dat een wond niet alleen een fysiek contact tussen verschillende weefsels is maar ook op (abstract) netwerkniveau een verbinding is kunnen we een grote sprong maken.

Al met al een leuke vingeroefening om wond wetenschap te verbinden met “mainstream”  wetenschap. Hopelijk valt ook op dat we volledig voorbij gaan aan de oorzaak van de wond. 

Het goede nieuws is dat de wetenschap van wondgenezing nog volop kan profiteren van de vooruitgang op andere gebieden. Het slechte nieuws is dat dat bijna niet gebeurt.

Laten we eindigen met een citaat:

In der lebendigen Natur geschieht nichts, was nicht in einer Verbindung mit dem Ganzen stehe, und wenn uns  die Erfahrungen nur isoliert erscheinen, wenn wir die Versuchen nur als isolierte Fakta anzusehen haben, so wird dadurch nicht gesagt, daß sie isoliert sein, es ist nur die Frage: wie finden wir die Verbindung dieser Phänomene, dieser Begebenheiten?

Johann Wolfgang von Goethe

(Zeer vrij vertaald” alle levende zaken zijn verbonden, als je het verband niet ziet moet je nog even verder zoeken.)

#proudtobeabiologist

Alles wat je altijd al wilde weten over biofilms maar niet …..

ScreenShot2015-12-01at9_02_16PM

De vraag: “zit er een biofilm in deze wond?” onthult dat wondbehandelaars nog niet veel van biofilms afweten.

Alleen al het stellen van deze eenvoudige vraag maakt duidelijk dat er een kennis probleem is.

Er bestaat niet zoiets als een biofilm. Hier zijn 2 gedachten die dat kunnen verhelderen:

  1. De meeste microben zijn in staat om biofilms te produceren
  2. Als een biofilm de kans op overleving vergroot zullen zij er een maken, als het dat niet doet zullen zij geen biofilm maken.

Dit houdt in dat iedere denkbare combinatie van soorten microbe en de aantallen van iedere soort een invloed hebben op de biofilm.

Dit houdt op haar beurt weer in dat geen twee biofilms hetzelfde zijn, dat geen biofilm hetzelfde blijft of dat er maar één biofilm in de wond aanwezig is. Er zullen biofilms in het weefsel aanwezig zijn en biofilms die op het wondbed liggen. De hele combinatie van microben en biofilms is misschien beter te vergelijken met een stad dan met een kas. En hoe het er uiteindelijk uitziet zal meer afhangen van de grootte van de stad en de samenstelling van haar inwoners.

Gelukkig hebben ook biofilms zich te houden aan de wetten van de natuur en aan een aantal wiskundige regels, daarom is het aantal klinisch relevante biofilms waarschijnlijk niet oneindig.

Het is ook niet logisch om alle biofilms als slecht te bestempelen. Zoals we weten zijn 9 van de 10 cellen in je lichaam niet echt van jou. Zo zitten er ook biofilms in je ingewanden die noodzakelijk zijn voor het goed functioneren van je lichaam. Ze zijn zelfs zo belangrijk dat moeder natuur de appendix heeft ontworpen als een speciaal reservoir voor het  het geval er iets fout gaat.

Een biofilm heeft in de wond mogelijk een functie als extracellulaire matrix. Dus mogelijk zijn niet alle biofilms slecht.

Dus is het uiteindelijk niet de vraag of er een biofilm in de wond aanwezig is. De juiste vraag is of er een (goed of slecht) klinisch relevant microbioom in de wond is.

Voor meer informatie heeft Elisabeth Bik een leuke blog over biofilms en het microbioom. Hier kun je bijvoorbeeld dit leuke voorbeeld van biofilm dynamiek vinden.

https://npjbiofilmscommunity.nature.com/users/6679-elisabeth-m-bik/posts/3967-the-biofilm-hunger-games

Op zoek naar wonddiagnose methoden

Discussion

Bij het doorlopen van de posters van WoundsUk 2015  blijkt dat de meest gebruikte-inclusie criteria om een bepaalde behandeling voor een patiënt te kiezen zijn: A vertraagt de wondgenezing en B geschiktheid van de patiënt. Dit zijn nu niet bepaald nauwkeurige criteria.

Uiteraard hebben we Time Wagner etcetera etcetera. Maar deze zijn gebaseerd op oppervlakkige waarneming. Zelfs na beoordeling van de wond zijn er patiënten die zich niet aan de verwachtingen wensen te houden. De oorzaak ligt erin dat de huidige diagnose systemen de toestand van de wond maar gedeeltelijk kunnen beschrijven. Zij beschrijven niet volledig  waarom de wond nu vertraagd is.    Iat zou het fijn zijn om onder de motorkap te kunnen kijken en meer informatie te krijgen over wat er nu precies aan de hand is in het wondgenezingsproces. Eigenlijk is het verbazingwekkend dat we nog steeds niet een standaardset van gegevens hebben die informatie opleveren over het te verwachten beloop van de wondgenezing.

Gelukkig is de medische wetenschap meer dan alleen wondbehandeling waarmee de mogelijkheid bestaat om in andere vakgebieden te zoeken naar vooruitgang. Hier zijn een paar ideeën.

 

m_coverDe eerste gedachte is om een immuno essay uit te voeren. In de arthroplastiek heeft men ontdekt dat een postoperatieve analyse van het bloed een sterke aanwijzing geeft over de duur van het herstel. In de studie hieronder wordt aangetoond dat ook analyse van de bloed voor de operatie een aanwijzing kan geven van de te verwachte hersteltijd. Dit houdt automatisch in dat men op basis van het onderzoek kan besluiten om een operatie nog even uit te stellen om de patiënt in een betere conditie te brengen. http://anesthesiology.pubs.asahq.org/Article.aspx?articleid=2470768 Een wond uitstellen is onmogelijk maar het is natuurlijk wel interessant om na te gaan of deze bevindingen zijn door te vertalen naar de wondgenezing.

Er zijn nog meer factoren de moeite waard om eens nader te bekijken. Bijvoorbeeld kan zijn serum albumine. Dit is niet alleen een maat voor de voedingstoestand van de patiënt maar heeft ook een relatie met IL6 and TNFα. Zie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25782627 Bij de behandeling van de diabetische voet wordt het al toegepast http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554804 en ook in de distale bypass chirurgie heeft het een toepassing.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482994. 

Daarnaast kan het bijhouden van een aantal eenvoudige basale parameters al de nodige aanwijzingen opleveren.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26246260

En dit zijn dan nog de wat oudere technieken, wat zouden we kunnen vinden met de  modernere analytische technieken.

Al met al, het vinden van aanwijzingen over het te verwachten beloop is niet heel moeilijk maar tot op heden nog niet gebeurd.

Het breder verband; de weg vinden in de de menselijke stofwisseling

reactome

Wond behandeling wordt zeer interessant als je verder kijkt dan observaties en vergelijking van interventies. Vooral door de “omic”-diagnostische technieken is het sinds de eeuwwisseling makkelijker geworden om grote en complexe systemen te analyseren. Hierdoor zijn we in staat om in plaats van de gebruikelijke “trial and error” onderzoeken ons verder in de wond te verdiepen. In het algemeen wordt artikelen over wondgenezing tegenwoordig gesproken over genen en eiwitten. Genen en eiwitten zijn een belangrijk onderdeel van de procesbesturing van het lichaam. Daarom is het zinvol om te onderzoeken hoe ze (samen) werken in regenererend weefsel. Want, vrij naar Goethe; alle levende zaken zijn met elkaar verbonden, als je de verbinding niet ziet heb je niet goed genoeg gekeken. Dus we zouden alle “spelers” in de regeneratie (genen, eiwitten, vetten etc) met elkaar moeten kunnen verbinden. Dat doen o.a.  we door de beschikbare literatuur door te nemen en door onderzoek te doen. Maar deze kennis is verdeeld en het is vaak lastige artikelen met elkaar te verbinden. Gelukkig zijn hier een paar gereedschappen om kennis in een  breder verband te plaatsen beschikbaar; de site reactome laat zien hoe de processen op basaal niveau zijn georganiseerd en de plug in ferret levert diepte en achtergronden voor artikelen op pubmed. Het zijn beide gereedschappen voor onze zoektocht om het gebrek aan logica in het huidige wondonderzoek kunnen begrijpen.

http://www.reactome.org/

http://www.ferret.ai/

Richtlijn diabetische voet onthult matige stand van de wetenschap

DFguideline

De behandeling van de diabetische voet is complex en moet met de grootst mogelijke zorgvuldigheid worden uitgevoerd. Zelfs iets ogenschijnlijk eenvoudigs als het verwijderen van eelt kan dramatische gevolgen hebben. De aanbevelingen van de laatste internationale richtlijn: “IWGDF Guidance on use of interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes” zijn duidelijk. De eerste aanbeveling is: “Pas altijd basale wondverzorging toe bij het diabetisch voetulcus”. Dit betekent: reinig en debrideer de wond en behandel eelt. In deze tekst wordt niet gesproken over offloading, vasculaire, neurologische en/of immunologische onderzoeken etc. Dit wil niet zeggen dat deze zaken niet belangrijk zijn, het wil zeggen dat de behandeling van het diabetische voetulcus zeer complex is en dat diegenen die het uitvoeren over voldoende kennis en vaardigheden beschikken. Iedere interventie moet weloverwogen zijn.

Samenvattend: pas basale wondbehandeling-principes toe en ken de grenzen van je expertise/competentie. Met als bonus van mij… je zou aansprakelijk kunnen zijn.

Tot zover het goede nieuws.
De onderbouwing van deze 1e aanbeveling is als volgt: GRADE; mate van aanbeveling: “Sterk”, kwaliteit van bewijs: “Laag”.

GRADE wordt hier toegepast omdat dit beter lijkt aan te sluiten dan de normale meta-analysemethodes die doorgaans nog dramatischer resultaat opleveren. (Cochrane).

Dit betekent dus dat de werkgroep geen beter bewijs dan “LAAG” kan vinden voor een aanbeveling die zij als hoeksteen van de wondbehandeling beschouwt. De opstellers kennende, vermoed ik dat als zij geen bewijs kunnen vinden, het mogelijkerwijs ook niet bestaat.

Dit op zijn beurt betekent weer dat we, anno 2015, voor de behandeling van het diabetisch voetulcus alleen een expert-opinion zonder wetenschappelijke basis hebben. We denken dat we een schone wond moeten hebben en selecteren vervolgens verbanden op basis van absorptie, comfort en kosten. Dit is dus niets anders dan kapitein Bloom deed toen hij in de Tweede Wereldoorlog cellofaan bij krijgsgevangenen gebruikte. Ruim 70 jaar geleden!

 

Dit alles leidt tot volgende conclusies:

  1. We weten heel weinig over interventies die de wondgenezing versnellen.
  2. Er is een gebrek aan goed onderzoek om de aanbevelingen te onderbouwen (belangrijkste oorzaak voor conclusie 1, bovenstaand)
  3. De meeste “modieuze” behandelopties zijn niet onderbouwd omdat ze A. misschien niet werken of B. het onderzoek niet goed is uitgevoerd. (zie conclusie 2 bovenstaand).
  4. Gebrek aan relevante en onderbouwde kennis leidt tot de meest fantastische behandelopties (zie conclusie 3, bovenstaand)
  5. De enorme brij aan onderzoek en protocollen belemmert misschien het zicht op relevante ontdekkingen. Daarom:
  6. Hebben we behoefte aan duidelijk geformuleerde richtlijnen tot we het onderzoek op orde hebben.
  7. Om ons onderzoek op orde te krijgen moeten we stoppen met de huidige manier van onderzoek, dwz zoals die de laatste 50 jaar ongewijzigd is uitgevoerd.
  8. Als ik het verkeerd heb (wat ik hoop) verneem ik graag waarom de richtlijnen op deze wijze zijn geschreven en geformuleerd.

Ten slotte zou het een goed idee kunnen zijn om een reproduceerbaarheid test uit te voeren op wond onderzoek. Dit is onlangs ook gedaan voor psychologisch onderzoek met interessante uitkomsten. Deze richtlijn wijst op een minstens zo lage reproduceerbaarheid voor wondonderzoek.

 

Guidance on wound healing 2015

http://www.nature.com/news/over-half-of-psychology-studies-fail-reproducibility-test-1.18248

http://pps.sagepub.com/content/7/6/657.full

Het andere natuurlijk wondverband

De biofilm is naast het korstje misschien wel het andere natuurlijk verband. Dieren en dus ook mensen zijn geëvolueerd in de aanwezigheid van microben. Dat betekent dat door de evolutie heen altijd bacteriën en schimmels (microben) in wonden hebben gezeten. We weten niet beter.

Het is voor een microbe niet logisch om een infectie te veroorzaken, als je je gastheer doodt verniel je ook je leefomgeving. Het is natuurlijk eindeloos veel handiger om als microbe een evenwicht te creëren waarbij de wond blijft bestaan jij dus ook.

Dat evenwicht bestaat uit de bacterie aan de ene kant en het lichaam aan de andere kant. Als je gezond bent kan er niet zoveel gebeuren want de opmerking “tijd heelt alle wonden” komt niet uit de lucht vallen. Alleen als je verzwakt bent kan de balans omslaan in het “voordeel” van de microbe.

Als je wilt dat de wond blijft bestaan moet je je als microbe beschermen tegen het afweersysteem van de gastheer. Hier zie je wat er met een bacterie zonder biofilm gebeurt. Daarnaast moet je als microbe jouw wond ook beschermen tegen beschadigingen en tegen andere `vrienden` die misschien wat minder zorgvuldig met je gastheer om willen gaan. Een biofilm is best stevig bestaat uit suikers en eiwitten en zit goed “vastgelijmd” met eDNA. Van oorsprong zorgde de biofilm dat je als bacterie in de oersoep op een rots kon blijven zitten. Het is sindsdien geëvolueerd om wonden en microben te beschermen tegen invloeden van buitenaf.

De biofilm heeft in het spel tussen mens en microbe dus in ieder geval 2 functies:

  • beschermen tegen de gastheer.
  • beschermen van de gastheer.

Het is een gereedschap waarmee microbe de wond gecontroleerd in stand kan houden. Overigens blijft de biofilm niet altijd zitten, dieren likken hun wonden en jij poetst je tanden. Het is net zoals ieder ander verband, je moet het regelmatig verwisselen. De natuur is hieraan gewend, binnen enkele uren na verwijdering zullen de bacteriën weer begonnen zijn aan een nieuwe biofilm. Als het fout gaat en de balans verstoord raakt kan er inderdaad een infectie ontstaan. (maar om dat vóór te zijn heeft de natuur de made uitgevonden.)

Dit is natuurlijk allemaal leuk en aardig maar in de hedendaagse gezondheidszorg moeten we hier anders mee omgaan. Gezien de gemiddelde toestand van onze patiënten lijkt het verstandig biofilms standaard aan te pakken.

Dat gaat het beste door de wond te debrideren. Goed debridement is sowieso een hoeksteen van wondbehandeling omdat het ook andere bronnen van infectie wegneemt. Hopelijk is nu wel duidelijk dat het raadzaam is om regelmatig en grondig te debrideren.

Al met al kun je de biofilm dus zien als een natuurlijk verband, maar dan wel een die je niet kunt laten zitten zoals de korst. Net als bij bijvoorbeeld een filmverband moet je de biofilm regelmatig verwisselen, controleren op tekenen van infectie en je mag het zeker niet in het lichaam (of op een prothese) achterlaten.

Het behandelen van wonden blijft een “ragfijn spel”, als je als professional meer wilt weten, laat het dan weten. Bijvoorbeeld via LinkedIn of smit@taureon.com.

Let op, debrideren is een medische handeling die alleen door ter zake kundige professionals uitgevoerd mag worden. Een wond die niet geneest moet door een arts of gespecialiseerd verpleegkundige gezien worden.

De vraag

Discussion

De eerste keer dat ik de vraag stelde was in 1996. Op mijn eerste dag bij mijn toenmalige werkgever. Wat voor bewijs is er dat een wond sneller geneest door onze producten? Het leek me logisch dat er een onderbouwing was van de claim dat het gebruik van de verbanden tot voordeel voor patiënt en behandelaar leidt.

Er was een aantal artikelen beschikbaar waarin werd gerept over een artikel van Winter met als conclusie, wondgenezing kan tot 40% sneller. Die conclusie geldt vandaag de dag nog steeds. Maar er waren geen artikelen die aantoonden dat product a, b of c ook leidde tot snellere genezing. Sterker nog, er was geen enkel product op de markt wat met een eenvoudige studie aantoonde dat het een wond in een klinische setting 40% sneller zou laten genezen.

Het bleek en blijkt dat iedere professional roept dat wonden tot 40% sneller genezen als je voorkomt dat er een korst ontstaat. Dit roept met omdat Winter dit in 1963 heeft aangetoond op twee biggen. Hinman toonde een jaar later aan dat ook bij gezonde jonge vrijwilligers wonden sneller genezen als je geen korst laat ontstaan. Tot zover klopt het allemaal als een zwerende vinger.

Maar de daaropvolgende vraag is lastiger gebleken. Hoeveel sneller genezen nu patiënten die al een wond hadden als je geen korst laat ontstaan. Bij mijn weten is er geen enkele studie dit heeft kunnen herhalen in een klinische setting. Sterker nog, in de afgelopen drie maanden regent het meta analyses die aangeven dat eigenlijk geen enkel product een stevige versnelling van het wondgenezing veroorzaakt. Het blijkt in de praktijk dus niet mogelijk om snellere genezing te realiseren door korstvorming te voorkomen, of door een andere interventie.
Dat het in een eenvoudige studie niet lukt om bij grotere groepen 40% snellere genezing te realiseren/aan te tonen is volgens mij slechts het topje van de ijsberg.

Nu zijn er dus twee mogelijkheden; 1. ik zie het niet goed en er zijn wel degelijk studies die aantonen dat wonden 40% sneller dichtgaan of 2. ik zie het wel goed. In het laatste geval is dan de volgende vraag; waarom kunnen we bij 2 varkens en 7 vrijwilligers 40% snellere genezing realiseren en in de kliniek niet.

Omdat ik de afgelopen 19 jaar nog nooit antwoord op vraag heb gekregen ga ik er van uit dat de bevindingen van Winter in de klinische praktijk niet zijn te realiseren. Kort gezegd Winter is niet relevant voor de klinische praktijk. Of in algemenere termen, ondanks de massale inzet van producten leidt geen enkele interventie tot een aantoonbaar snellere genezing bij grotere groepen met een wond. Zie hier http://www.cochranelibrary.com/topic/Wounds/.

Dat leidt dat tot de eerste en meest belangrijke vraag: waarom? Want als de geclaimde 40% niet gehaald wordt zou ik als professional daar toch wel iets over willen weten, toch?
Na bijna 20 jaar “en petit comité” is het nu misschien tijd om het in een bredere context nog eens te vragen.